慢性炎症如何打破免疫细胞平衡从而导致肝癌

已知慢性炎症驱使许多癌症，特别是肝癌。研究人员早就认为这是因为炎症直接影响癌细胞，刺激它们的分裂并保护它们免于细胞死亡。但加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员现在已经发现，慢性肝脏炎症还通过抑制免疫监视来促进癌症 - 这是一种被认为是免疫系统抑制癌症发展的天然防御机制。

这项研究发表在11月8日的“自然”杂志上。

“最近在免疫检查点抑制剂和过继性T细胞转移的癌症免疫治疗方面的成功表明，激活的免疫细胞可以根除肿瘤，但是直到现在我们还没有充分认识到免疫监视或适应性免疫在肿瘤形成中的作用”高级作者Michael Karin博士，加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特聘教授说道。 “这项研究提供了最强大和最直接的证明之一，即适应性免疫可以积极预防肝癌。”卡琳带领第一作者Shabnam Shalapour博士，他的小组助理教授的研究。

该研究小组使用了一种新的肝癌小鼠模型。该模型不是通过工程基因突变人为触发癌症，而是更接近地模仿人类肝癌，因为肿瘤是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一种自然结果，NASH是一种慢性代谢性疾病，会引起肝脏损伤，纤维化和许多细胞突变。卡琳说，NASH与肥胖有关，预计很快将成为美国和其他西方国家肝癌的主要原因。

研究人员发现，NASH相关突变激发免疫系统，包括细胞毒性T细胞，识别和攻击新出现的癌细胞。然而，小鼠和人类的慢性肝脏炎症也导致免疫抑制性淋巴细胞的积累，这是两年前首次描述的一种免疫细胞Karin和Shalapour。

在这两种类型的免疫细胞之间的争斗中，免疫抑制淋巴细胞赢得 - 它们使用称为PD-L1的分子干扰细胞毒性T细胞。随着T细胞的制动，肝肿瘤在长期发炎的小鼠体内形成并生长。

在缺乏抗肿瘤细胞毒性T细胞的小鼠中，15只小鼠中的27％在6个月时具有大的肝肿瘤。在同一点上，保留细胞毒性T细胞的小鼠没有肿瘤。同样，即使在11个月时，没有免疫抑制性淋巴细胞的小鼠几乎没有任何肿瘤，可能是因为它们不存在仅留下细胞毒性T细胞来完成其肿瘤作用。

卡琳说：“PD-L1允许免疫抑制淋巴细胞抑制细胞毒性T细胞，但也是它们的”致命弱点“，Karin也是线粒体和代谢疾病的Ben和Wanda Hildyard主席。

当研究人员用药物或通过基因工程抑制PD-L1时，免疫抑制性血浆细胞被从肝脏中消除，细胞毒性T细胞被重新激活并清除肿瘤。

Karin说：“这些发现为阻断PD-L1受体的所谓抗PD-1药物引起肝癌退化的显著能力提供了解释。 “这类药物的第一个成员最近被批准用于治疗晚期肝癌。”

Karin，Shalapour和团队正在研究如何将免疫抑制性淋巴细胞招募到肝脏。这些信息可能会揭示干扰这些细胞的募集或生成的方式，这可能为肝癌的预防或早期治疗提供新的手段。