单纯 Lp(a) 升高需要干预吗？如何选择管理方法？| 血管健康日

心血管时间 · 公众号 · · 2024-05-18 19:59

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5 月 18 日为全国血管健康日，命名的由来源于血液中总胆固醇异常的临界值（5.18 mmol/L），旨在呼吁人们重视血管健康，警惕动脉粥样硬化斑块，从评估血管年龄、检测胆固醇开始，让血管更年轻。为积极推动我国心血管病学事业的发展、提高基层心血管医生的临床与科研水平，「丁香园心血管时间」推出「医声对话 1 + 1」栏目，本期特邀 上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授 分享经验观点，为年轻一代医生在行医路上的探索提供有益的指引，帮助大家更好地应对临床挑战和问题。

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问题 1

患者甘油三酯升高至 3 mmol/L 左右是否会对心血管疾病的发生产生影响？在控制饮食治疗效果不佳时，是否需要长期药物治疗？

甘油三酯作为脂质成分不能溶于血液，必须和脂蛋白结合才能转运，在组织中分解代谢。因此，甘油三酯本身不致动脉粥样硬化，而是一个储能物质。而甘油三酯升高会带来心血管风险的原因，跟与甘油三酯结合的脂蛋白有关。譬如，在甘油三酯重度升高时，主要是由乳糜微粒携带；在甘油三酯轻中度升高时，其主要结合的是极低密度脂蛋白（VLDL），后者可致动脉粥样硬化。

脂质之间的交换涉及现有的一个概念，即「富含甘油三酯的脂蛋白及其残粒」。富含甘油三酯脂蛋白包括上述 VLDL 和乳糜微粒残粒，即在脂质交换分解代谢过程中脱去甘油三酯并结合了胆固醇之后所形成的物质，体积变小后可以进入内皮下，因此具有致动脉粥样硬化作用，特别是轻重度升高的甘油三酯所带来的脂蛋白颗粒的增加。

因此，重度甘油三酯升高主要带来急性胰腺炎风险，但轻中度甘油三酯升高则带来动脉粥样硬化。临床判断甘油三酯升高至 3 mmol/L 左右的患者要不要干预，需要根据具体情况。首先甘油三酯受生活方式的影响很大，如高油、高碳水的饮食习惯或者饮酒，都会导致甘油三酯升高；此外糖尿病患者血糖控制不佳时，甘油三酯也会升高。当前指南推荐 ASCVD 或 ASCVD 高危人群在使用他汀等降胆固醇药物之后甘油三酯仍然轻中度升高时需要处理，此时可以启动如处方级鱼油，包括 EPA、EPA + DHA 或贝特类药物，用于降低心血管剩留风险；如果甘油三酯重度升高，在生活方式干预的情况下，立即启用上述药物治疗，用于降低急性胰腺炎风险。两者推荐所不同的是，在重度甘油三酯升高时，也可以使用烟酸，但由于烟酸没有心血管获益终点，所以不在降低心血管剩留风险当中作推荐；降低心血管剩留风险的推荐中，EPA 乙酯的推荐等级是 2A，EPA 乙酯 + DHA/贝特类药物的推荐等级是 2B。

总的来说，针对甘油三酯升高至 3 mmol/L 左右的患者，还要明确其心血管危险分层。低危及中危人群可以考虑饮食控制、生活方式改善，监测是否能降到理想水平；对于确诊 ASCVD 或 ASCVD 高危人群，已使用降胆固醇药物仍有甘油三酯轻中度升高，则需要处理。

问题 2

如何看待降脂治疗在儿童中开展的前景？如何向大众做好宣教工作？

当前指南强调全生命周期的血脂管理，是因为既往在儿童青少年的血脂筛查中发现该人群的血脂异常患病率很高，尽管有一部分人群主动求医或由于家族史接受筛查，但大部分青少年没有机会进行血脂筛查，因此血脂筛查率较低。针对该部分人群，如果不进行管理，未来可能成为 ASCVD 潜在患病人群。

儿童青少年的血脂参考值标准是和成人不同，需要考虑到其在生长发育过程中对胆固醇的需求等，按照年龄划分，中国血脂管理指南（2023）中特地列表便于参考（图 1）。

图源：中国血脂管理指南（2023）

根据指南推荐，对于儿童青少年血脂异常的处理，并非马上启动药物治疗，而是推荐就是生活方式干预包括运动和饮食等。儿童青少年肥胖（BMI 指数升高）比例很高，多为生活方式不健康所致，因此需要鼓励他们均衡饮食，同时适量运动，否则后续就要使用药物治疗。

此外，全生命周期的血脂管理主要还是基于胆固醇累积暴露量（指标水平 × 年龄），如 LDL-C 累积暴露量为 LDL-C 水平 × 年龄，这个数值如果达到 5000 毫克年将触发斑块负荷增加的红线，如果达到 7000～8000 毫克年将触发心梗的红线。胆固醇累积暴露量是日积月累的，即使通过干预将胆固醇降至正常，既往累积的胆固醇并不会因此消失或减少。可见血脂异常需要尽早干预，以延缓胆固醇累积暴露量增加，降低心血管风险。因此，推荐提高儿童青少年血脂异常的筛查率，把血脂检查纳入到体检项目中，早发现、早干预。

需要注意的是，家族性高胆固醇血症或家族性乳糜微粒血症等有家族性的、遗传性的血脂异常，可能会在年龄较小时出现胆固醇的重度升高，此时需要积极干预、尽早干预，否则对血管影响会非常大。当前已经出现 5 岁儿童发生心梗的情况，表明其更早即存在胆固醇水平升高，导致冠脉病变且出现血供不足。针对这类人群则不能单纯采取生活方式干预，需要在药物适应证据能够允许、指南推荐的背景下，尽早启用药物治疗。而由于儿童血脂管理的整个过程已考虑到其生长发育的需求，因此通过某种方式将血脂水平降到理想水平之下不会影响生长发育发育。

问题 3

英克司兰这一新药的最新进展有哪些？在临床应用中需要注意什么细节？

英克司兰是心血管管理领域第一个小干扰 RNA 的降胆固醇药物，也是第一个长周期低频治疗的药物，刷新了慢病领域的治疗理念，近年来受到大家的关注。

英克司兰目前的循证证据比较充分，已于 2023 年 8 月 22 日在中国大陆地区上市，前期已有一些中国人群的真实世界数据。结合此前 Ⅲ 期临床结果，目前认为英克司兰在中国人群中是没有种族差异的，降幅和安全性和全球总人群是相当的，LDL-C 平均降幅在总人群中约为 50%，在中国人群的系列研究（ORION-14、ORION-18）中的数据显示 LDL-C 平均降幅在中国人群中可达 61%。目前可见英克司兰的安全性较好，未观察到对肝肾功能、血小板计数等方面的影响，其主要的不良反应为局部注射区域红肿，且属于比较轻微的易过性及自限性的。

安全性方面的研究数据显示，肾功能轻、中、重度损害的人群中，英克司兰可以显著降低 LDL-C 的同时不会影响血药浓度和进一步恶化肾功能，因此在肾功能不全的人群中不需要调整剂量。在肝功能轻度和中度损害的人群中，英克司兰同样显示能够显著降低 LDL-C 的同时不进一步恶化肝功能，因此在轻度和中度肝功能损害的人群中也不需要调整剂量；由于重度肝功能损害人群的治疗重点可能是治疗肝脏及其相关原发疾病而非管理血脂，且该类人群的肝胆固醇合成能力下降，因此降胆固醇或降脂药物的研究很少在这类人群中进行，英克司兰目前在重度肝功能损害人群中亦没有相关研究数据。

此外，在老年人群中的相关研究结果显示，英克司兰在 65 岁以上的老年人群中使用不需要调整剂量。对于孕妇和妊娠期女性的临床研究数据非常有限，所以也未推荐在这类人群当中使用，必须使用时需要评估风险及获益并和患者充分沟通。对于青少年儿童人群，正在进行的 2 项 Ⅲ 期临床研究在家族性高胆固醇血症杂核子和纯核子中进行，纳入 12～18 岁儿童青少年。未来这两项研究结果如果显示安全有效，使用英克司兰的年龄下限或可降至 12 岁（目前为 18 岁以上成人适应证）。

问题 4

Lp(a) 是 ASCVD 的独立危险因素，临床对于单纯 Lp(a) 升高的患者需要进行干预吗？选择什么样的管理方法比较好？

Lp(a) 受到的关注度很高，现在很多医院的化验单上都纳入了这项检测。实际上 Lp(a) 是类似于 LDL 的颗粒，具有 LDL 上存在的载脂蛋白 B、胆固醇酯、氧化磷脂在 Lp(a) 上面都有，同时具有 LDL 颗粒上没有的特殊结构载脂蛋白 (a)，后者和纤溶酶原（PLG）结构同源，具有促血栓的作用，因此，Lp(a) 和心血管风险显著相关，主要是和 ASCVD 风险及钙化性主动脉瓣狭窄有关，其中动脉粥样硬化相关性主要就是源于 Lp(a)。

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