细胞死亡是生物体发育和成体内平衡的重要组成部分。消除发育过程中的多余细胞对于保证正常的形态发生和器官发生是非常重要的。在成年生活中，消除自身反应性免疫细胞、癌细胞和受损细胞对体内平衡至关重要。细胞死亡过多或过少都可能导致人类疾病ーー神经退行性疾病涉及神经元的死亡，这些神经元本应存在很长时间以维持神经功能，其中一个癌症的印记是未能消除携带癌变突变的细胞。
不同类型的细胞死亡可以根据形态学进行分类。例如，已经描述了凋亡和坏死的不同形态特征2。细胞凋亡是拥有属性细胞质和细胞核的凝结而不损害细胞膜的完整性。相比之下，早期的膜完整性丧失和由于离子不平衡导致的细胞质间隔扩张是坏死的标志。20世纪60年代，理查德 · 洛克申和卡罗尔 · M · 威廉姆斯提出了“细胞程序性死亡”这个术语，用来描述 Silkmoth 蜕皮期间节间肌肉的退化，这意味着肌肉退化的遗传调控3,4，但对细胞死亡的分子机制的深入了解来得更晚。过去三十年的研究揭示了介导细胞凋亡、坏死和 pyroptosis 的分子机制，并鉴定了编码其组分的哺乳动物基因。我们建议将细胞凋亡、 necroptosis 和 pyroptosis 统称为“细胞程序性死亡”。
除了由于细胞程序性死亡通路激活导致的细胞死亡(至于细胞凋亡，necroptosis 和 pyroptosis)之外，当维持正常细胞稳态所需的关键细胞存活机制失活或被破坏时，细胞也会死亡。这些例子包括细胞质和/或细胞内膜完整性的丧失、错误折叠蛋白的积累、兴奋毒性、氧化应激和脂质过氧化。兴奋毒性是由特定氨基酸(如谷氨酸)的毒性积累引起的，主要发生在神经元中。铁浓缩是由于细胞氧化还原机制失活而导致的。溶酶体酸性水解酶的正常功能是分解大分子进行细胞再循环，其病理性释放可能导致溶酶体细胞死亡8。一个细胞也可能被另一个细胞活活地吃掉，这个过程被称为 entosis。
随着越来越多的人认识到失调的细胞死亡过程在人类疾病中发挥着重要作用，人们正在大量努力确定涉及特定人类病理状况的细胞死亡机制ーー无论细胞死亡是由于细胞程序性死亡机制的激活还是细胞存活机制的丧失，或两者兼而有之。在这篇综述中，我们首先概述细胞程序性死亡的触发、机制和调控，包括细胞凋亡、 pyroptosis 和 necroptosis。然后，我们描述了内毒素，兴奋毒性，铁浓缩，溶酶体细胞死亡和有丝分裂灾难的机制，这是介导破坏不同的细胞稳态促生存机制。我们还讨论了这些细胞死亡模式之间的联系，这些死亡模式是由细胞存活和细胞程序性死亡的破坏引起的。最后，我们简要讨论了细胞死亡参与人类疾病的最新见解。
哺乳动物细胞凋亡可分为内源性凋亡和外源性凋亡，不同的细胞对凋亡触发因子的感知和整合方式不同。外源性细胞凋亡是由位于质膜上的死亡受体的激活介导的，而内源性细胞凋亡是在没有死亡受体参与的情况下启动的。
内源性细胞凋亡可以在细胞改变如 DNA 损伤，生长因子停止和线粒体损伤后被激活。失巢凋亡也是一种内在的细胞凋亡形式，它可以通过失去整合素介导的细胞与细胞外间质的连接而在某些细胞中被激活。
外源性细胞凋亡是由细胞质膜定位的死亡受体的激活介导的，这些死亡受体拥有属性存在称为死亡结构域(DD)的细胞内蛋白质-蛋白质相互作用结构域，例如 Fas (也称为 CD95) ，TNFR1，TRAIL (DR4)和 TRAIL-R2(DR5) ，通过它们的同源配体。
坏死传统上被认为是一种被动形式的细胞死亡，因此是不受管制的。自2000年代中期以来的突破性发现确定了编码在哺乳动物和高等脊椎动物基因组中的 RIPk1、 RIPk3和 MLKL 介导称为 necroptosis 的坏死性细胞程序性死亡途径。
Pyroptosis 是哺乳动物细胞中另一种由特定遗传途径调控的程序性坏死细胞死亡。半胱天冬酶1亚家族(包括小鼠中的半胱天冬酶 -1和半胱天冬酶 -11以及人类中相应的半胱天冬酶 -1，半胱天冬酶 -4和半胱天冬酶 -5)的激活促进炎症反应，其中成熟的 IL-1β 由 pro-IL-1β 的切割产生以及其他下游半胱天冬酶如半胱天冬酶 -3。
