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“有你是我的福气”。曾几何时，zelnecirnon作为
RAPT
Therapeutics的“嫡长子”，一时间为其带去风光无量。
2021年，在1b期试验结果中显示，zelnecirnon不仅能使中重度特应性皮炎（AD）患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分与基线相比有36.3%的变化（治疗4周），还在治疗结束后的两周内缓解持续加深，与安慰剂组相比有显著的统计学差异。
该消息一经发布，公司股价原地拉升115%，而
RAPT
也可以说是对zelnecirnon灌注了所有心血。但3个月前的一项肝功能衰竭事件却使得FDA勒令zelnecirnon暂停实验，
RAPT
如坠冰窟，股价直线跌去70%迎来“史低”。
一切的希望则寄希于FDA排除问题后将zelnecirnon重新释放。但最终迎来的却是zelnecirnon被定死罪的消息。
5月9日，
RAPT在公布2024 Q1业绩的同时宣布已经终止CCR4抑制剂zelnecirnon（RPT193）治疗AD的IIb期和治疗哮喘的IIa期临床试验。
图源Rapt Therapeutics官网
消息一经发布，RAPT再直线暴跌42%。
同时，失去zelnecirnon的RAPT也为这条赛道上奔跑的bioetch提出了几点理性思考，CCR4小分子抑制剂在自免领域是否行得通？失去核心管线的RAPT日后如何自救？
早在2018年，由协和麒麟原研的全球首款CCR4单抗Mogamulizumab获FDA批准上市，用于治疗已经接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性蕈样真菌病（MF）或塞扎里综合症（SS）成年患者。自此，CCR4开始走进公众视野。
作为Treg上占据支配地位的趋化因子受体，CCR4可与其它趋化因子配体产生结合，行使其功能，参与调控人类自身免疫疾病过程，主要包括特应性皮炎、哮喘、皮肤T细胞淋巴瘤。
在2021年6月，RAPT公布的PT193治疗AD的1b期数据显示，与其他药物相比，RPT193治疗6周的疗效数据已经优于IL-4R抗体治疗12-16周的数据，与JAK1抑制剂治疗12-16周的数据相当。也是由于CCR4位于Th2通路的上游，能够更好的将辅助性T 2型（Th2）细胞募集到炎症组织中。
RPT193作用机制
图源Rapt Therapeutics官网
除自免领域外，CCR4在肿瘤治疗领域同样表现出巨大的治疗潜力。在血液瘤以及其它恶性肿瘤中，CCR4通过同配体CCL17和CCL22的结合趋化Treg细胞聚集引起免疫逃逸，导致不良临床后果。已经有大量的研究证实，
CCR4在各种肿瘤比如ATLL、乳腺癌、胃癌、头颈部癌症中呈现高表达，在肿瘤的发展周期中呈现高度相关性。
因此，CCR4作为Treg细胞的表面标志，通过与其配体的结合，在肿瘤免疫逃逸机制尤其是肿瘤转移中可能发挥重要作用。
目前，Mogamulizumab作为CCR4靶点上唯一的上市药物，其原研厂家协和麒麟在CCR4上有着不可争议的优势。从其销售表现来看，Mogamulizumab在2020年的销售额达到1.26亿美元。
基于CCR4在肿瘤以及自免领域两方面的潜力，且有一款成功的CCR4单抗上市，RAPT也选择基于CCR4靶点进行专注于肿瘤免疫新药的发现、开发和商业化。与协和麒麟不同的是，RAPT聚焦于CCR4口服小分子靶向药物研发。
一开始RAPT的确不负众望，手握全球进展速度最快的CCR4小分子抑制剂，并在之前的临床研究中均展现出了十分优异的临床疗效，股票可谓是一路水涨船高。但在风平浪静的表面下，已逐渐暗潮汹涌。
FIC药物彻底结束
Biotech如何写后续的故事？
今年2月份，FDA突然宣布暂停 RAPT 在研口服小分子 CCR4 拮抗剂 zelnecirnon 治疗中度至重度AD的临床 IIb 期试验，和治疗哮喘的临床 IIa 期试验。原因是在AD试验中一名患者出现严重不良事件肝功能衰竭！
要知道用药后出现肝功能衰竭意味着该药物具有严重的不良反应，更何况还是一款处于临床阶段的药物，这无异于给其判了死刑。
而对于在之前临床试验中从未出现过药物不良反应的RAPT来说，相当于晴天霹雳。针对这一紧急情况，CEO Brian Wong将这一切归咎于该患者自身的“复杂病史”上，但究竟与zelnecirnon有无关系，FDA仍在调查当中。
但无论如何，在临床试验的患者入组工作中，本身病史、用药史过为复杂的患者就不能为评估药物疗效提供有效的参考价值，光这一点就足以给RAPT打上“不靠谱”的标签。再者，若排除患者因素，肝衰竭完全是由zelnecirnon引起的呢？这后果简直不敢想象。
但RAPT貌似也等不到FDA调查水落石出的那一天了。5月9日，伴随着一季度财报的发布，RAPT宣布结束zelnecirnon全部在研管线。
为什么不等一等FDA的结果呢？还是金钱不允许啊！
离RAPT最后一次融资也已经过去了快5年，
据最新的一季度财报显示，截至2024年3月31日，公司拥有现金和现金等价物以及有价证券1.416亿美元。
若zelnecirnon一直搁置不前，不仅临床3期无法正常推进，甚至还会进一步影响其他管线进展。
于是，在基本已经定性此次肝功能衰竭与zelnecirnon有关的当下，RAPT选择了快刀斩乱麻。而在这之后，公司处于临床阶段的管线只剩下另一款CCR4抑制剂FLX475。
但这款FLX475却不足以让多数投资人买账。其一便是在2020年公布的FLX475治疗多种癌症适应症1/2期临床试验的部分结果显示，FLX475具有单药治疗活性，与K药联合使用具有良好疗效，
但根本不及预期，也不如已上市的CCR4单抗
。
其二，虽RAPT在2019年与韩国的Hanmi Pharmaceutical公司达成1.18亿美元的研发合作，授予Hanmi公司在韩国和中国的研发FLX475的权益。但实际上Hanmi并没有在中国区开展相关临床试验，仅韩国的权益又无法满足市场需求，前路一片渺茫。
尽管如此，RAPT仍表示将在第三季度完成对于zelnecirnon的数据分析，无论是否具有统计学意义，这将成为为前进道路提供信息的重要基础。
zelnecirnon的故事到此结束了，但RAPT的命运转折却刚刚开始。
