Nature：杨泗春团队开启抗乳腺癌药物研发新方向

2025 年 1 月 8 日，凯斯西储大学医学院杨泗春教授研究团队在国际顶级期刊 Nature 上发表重要研究成果 「The sequence-structure-function relationship of intrinsic ERα disorder」 ， 首次揭示了雌激素受体 α（ERα）中一个此前未知的分子开关机制。这一突破性发现为开发新一代乳腺癌治疗药物开辟了新途径。

关键突破： 揭示新型分子开关

研究团队运用尖端的小角度 X 射线散射和核磁共振波谱技术，在 ERα 的 N 端转录激活结构域中发现了两个特殊的疏水芳香族簇。这两个区域通过精密的疏水相互作用形成分子开关，当蛋白质 118 位丝氨酸发生磷酸化修饰时，会触发显著的构象变化。这种精巧的调控机制此前从未被发现。

颠覆传统认知

传统观点认为，蛋白质磷酸化主要通过静电作用来调节功能。然而，本研究通过系统实验证实，在 ERα 中起决定性作用的是疏水相互作用。研究团队发现，通过特定的突变可以模拟磷酸化的效果，从而恢复蛋白质的功能。这一发现不仅颠覆了传统认知，更为开发新型药物提供了全新思路。

重要意义和临床应用前景

乳腺癌是全球发病率最高的女性恶性肿瘤。据世界卫生组织统计，2022 年全球新增乳腺癌病例超过 230 万例，其中约 70% 与 ERα 密切相关。虽然现有靶向药物在早期治疗中表现良好，但许多患者最终会产生耐药性。本研究揭示的新机制为克服耐药性提供了新的策略，有望推动更有效的治疗方案开发。

创新的研究方法

研究团队采用了多项世界级先进技术，包括来自美国阿贡国家实验室先进光子源和布鲁克海文国家实验室国家同步辐射光源 II 的尖端设备。这种多学科交叉的研究方法使团队能够在前所未有的精度上研究蛋白质的结构变化。深远影响 通过生物信息学分析，研究团队发现类似的调控机制在约 9.4% 的无规则蛋白和 15 个核受体中普遍存在。这意味着本研究的影响将远超乳腺癌领域，为理解其他疾病机理和开发相关药物提供了重要参考。

该研究由凯斯西储大学医学院杨泗春教授领导，获得了美国国立卫生研究院、美国癌症协会和玛丽凯艾施基金会的资助。研究团队包括来自凯斯西储大学、亚利桑那州立大学和俄亥俄州立大学的科学家。

DOI：10.1038/s41586-024-08400-1

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08400-1