主要观点总结
本文介绍了癌症研究中神经-免疫交互作用的重要性，及其在肿瘤微环境中的角色。文章讨论了两种肿瘤相关神经的免疫调节类型，并提供了关于降钙素基因相关肽（CGRP）神经元在口腔癌中的调节神经免疫轴和肾上腺素应激在肿瘤微环境中神经免疫轴作用的实例。此外，文章还提到了前列腺癌TME中神经纤维通过免疫检查点分子调节免疫活性的情况。
关键观点总结
关键观点1: 神经-免疫交互作用在癌症研究中的重要性
随着对癌症研究的深入，神经-免疫交互作用的重要性逐渐被认识，其在肿瘤微环境中的角色日益受到关注。
关键观点2: 肿瘤微环境中的神经免疫调节类型
文章讨论了通过神经刺激和通过免疫检查点介导的神经免疫调节两种类型，后者通过肿瘤内神经和神经胶质细胞膜上表达的免疫检查点发挥作用。
关键观点3: 降钙素基因相关肽（CGRP）在口腔癌中的神经免疫调节作用
CGRP通过RAMP1信号通路在口腔癌中发挥神经免疫调节作用，影响巨噬细胞、CD4+ 和 CD8+ T淋巴细胞，从而影响肿瘤的发生和进展。
关键观点4: 肾上腺素应激在肿瘤微环境中的神经免疫轴作用
应激因素如低温、肾上腺素释放等，会导致去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（Epi）的释放，这些激素增强了免疫抑制性调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞在肿瘤微环境中的招募。
关键观点5: 前列腺癌TME中神经纤维通过免疫检查点分子调节免疫活性的情况
前列腺癌TME中的神经纤维可以表达免疫检查点分子如PD-L1，通过与其相互作用，导致CD8+ T细胞耗竭，并抑制抗肿瘤免疫反应。
正文
随着我们对癌症的了解在广度和深度上不断增长，我们已经认识到癌症并非只是
癌细胞本身
，包括无限复制潜力、基因组不稳定性和对细胞凋亡的抵抗等特征。现在开始接受更加全面的功能，如免疫抑制以及促进肿瘤的炎症
微环境
。
Swanton
和
Hanahan
进一步延伸到肿瘤微环境之外，强调癌症的复杂性，从此开始将注意力集中在
构成癌症系统性质的多维宏观环境和生理参数
上。
2023
年
8
月发表在
Trends in Cancer
的综述文章，关于神经
-
免疫交互作用和免疫肿瘤学领域的综述，主题聚焦在
神经
-
免疫交互作用
以及它们在
肿瘤微环境（
TME
）
中的角色，特别是在肿瘤发生和进展中的影响。
文章讨论了两种肿瘤相关神经的免疫调节类型：
通过神经刺激（即神经传递）的调节和通过免疫检查点介导的神经免疫调节
。后者通过肿瘤内神经和神经胶质细胞膜上表达的免疫检查点发挥作用。
TME
中神经元刺激依赖性免疫调节
神经系统是TME的重要组成部分
，影响肿瘤的发生和进展。神经信号如神经递质和神经肽能引起免疫细胞表型变化，例如增加免疫细胞的耗竭和抑制效应细胞，促进免疫逃逸和癌症进展。
以
降钙素基因相关肽（CGRP）神经元在口腔癌中调节神经免疫轴
为例：在肿瘤微环境中的感觉神经纤维含有
RAMP1
受体。
CGRP
通过
RAMP1
信号通路发挥作用，这在先天和适应性炎症反应中具有作用。
RAMP1
受体激活后，
CGRP
导致巨噬细胞释放抗炎性白细胞介素（
IL
）
-10
，同时减少效应性
CD4+
和
CD8+ T
淋巴细胞，并增加耗竭型
CD8+ T
淋巴细胞。在利用
CGRP
基因敲除（
CGRP
KO
）小鼠的同种异体口腔癌模型中，观察到缺乏伤害感受性神经支配以及
CGRP
和随后的
IL-10
在肿瘤微环境中的释放。此外，肿瘤微环境中
CD4+
和
CD8+ T
淋巴细胞以及自然杀伤（
NK
）细胞的浸润增加，有利于发展出强大的抗肿瘤免疫反应，并防止肿瘤的生长和进展。
再如
肾上腺素应激及其在肿瘤微环境中神经免疫轴
的作用：诸如低温等应激因素以及肾上腺素释放，导致去甲肾上腺素（
NE
）和肾上腺素（
Epi
）的释放，这些激素增强了免疫抑制性调节性
T
细胞（
Tregs
）和骨髓源性抑制细胞（
MDSCs
）在肿瘤微环境中的招募。这阻止了有效的抗肿瘤免疫反应，有利于癌症的进一步生长和进展。
图
1
肿瘤微环境（
TME
）中神经元刺激依赖性免疫调节
TME
中免疫检查点介导的神经免疫调节
以
前列腺癌TME
为例，神经纤维可以表达免疫检查点分子，例如程序性死亡配体
1
（
PD-L1
），它与程序性细胞死亡蛋白
1
（
PD-1
）相互作用后，会导致
CD8+ T
细胞耗竭，并随后抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。此外，还观察到在含有更高密度
PD-L1
+
神经纤维的区域，
FOXP3
+
调节性
T
细胞的浸润趋势增加。
图
2
前列腺癌肿瘤微环境（
TME
）中的神经纤维通过免疫检查点分子的表达调节免疫活性
总结
对肿瘤在系统水平的研究，如
神经-免疫轴
在癌症研究中越来越受到关注
，
神经递质和神经肽在TME中的不同代谢产物可以改变免疫细胞的表型
。接下来几期，我们将继续从系统角度为大家解读肿瘤相关的机制研究，帮助肿瘤研究的粉丝在国自然申请中脱颖而出。另外，除了肿瘤，其他非肿瘤疾病的系统研究也属于前沿的研究角度，我们也会进行分享。
