【科技前瞻】Cell Res：多能干细胞遗传物质稳定性调控研究取得新进展

干细胞在再生医学中的应用前景巨大，遗传物质的稳定性是其安全应用的前提。和分化细胞相比，干细胞的细胞周期短，DNA复制频繁，且细胞周期中G1期十分短暂，并缺乏G1细胞周期检查点，这些特征使干细胞在DNA复制中面临巨大的复制压力。复制压力是内源性DNA损伤和基因组不稳定的主要原因，有效处理复制压力是细胞维持遗传物质稳定性的重要基础。此前，干细胞如何有效处理复制压力的机制尚不清楚。

近日，来自中国科学院昆明动物研究所的郑萍课题组在多能干细胞遗传物质稳定性调控研究中取得新的进展，首次揭示了多能干细胞以独特的机制高效处理DNA复制压力，从而在快速分裂中有效维持遗传物质的稳定性。该研究通过系统比较小鼠胚胎干细胞和不同类型的快速分裂的分化细胞，发现多能干细胞具有高效的复制压力处理能力，能有效重启受阻复制叉，并找到了调控复制叉高效重启的干细胞特有的蛋白复合体Filia-Floped。具体地，Filia和Floped形成蛋白复合体，常态性结合在复制叉上，当复制叉受阻时，Filia-Floped蛋白复合物大量聚集到受阻复制叉上，并在蛋白激酶ATR（调控复制压力反应的核心激酶）的调控下，Filia的第151位丝氨酸发生磷酸化，使Filia-Floped复合体形成有功能的脚手架。该脚手架进而通过两条独立的途径高效调控复制叉重启。一方面，脚手架蛋白招募E3泛素化酶Trim25到受阻复制叉上，Trim25通过催化其底物Blm（促进复制叉重启的关键解旋酶）发生泛素化修饰，从而招募大量的Blm到受阻复制叉上调控复制叉重启；另一方面，脚手架蛋白能通过未知机制高效激活ATR激酶活性调控复制叉重启。

该研究揭示了多能干细胞通过在复制叉上增添Filia-Floped脚手架，它以类似海绵的作用，迅速富集大量的复制叉维护和修复因子到受阻复制叉上，从而高效维持复制叉的稳定和重启。

来源：中国干细胞集团