肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏病。患者往往在没有继发性原因的情况下出现左心室肥大，劳力性呼吸困难等。目前在临床上，除了有针对梗阻性肥厚型心肌病患者的新药Mavacamten之外，在非梗阻性肥厚型心肌病患者中缺乏明确的治疗手段。近期，JACC杂志发表了一项针对改善心肌细胞能量代谢的新药Ninerafaxstat的II期临床研究，探讨了这种新药的安全性与有效性。
本研究纳入了左心室流出道梯度小于30 mmHg、射血分数≥50%且预测峰值氧摄取量（peak VO2）小于80%的nHCM患者。患者随机分配至Ninerafaxstat 200 mg每日两次（BID）或安慰剂组（1:1比例），治疗周期为12周。本研究旨在评估Ninerafaxstat在非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者中的安全性和耐受性，同时考察其对患者运动耐量和心脏功能的影响。主要终点为安全性和耐受性指标，次要终点包括疗效评估。
研究结果显示：共纳入了67名nHCM患者，来自12个中心，平均年龄57岁（±11.8），女性占比55%。Ninerafaxstat组中有11.8%（4/34）的患者发生了严重不良事件，安慰剂组中这一比例为6.1%（2/33）。从基线到12周，与安慰剂相比，Ninerafaxstat治疗组在通气效率（VE/VCO2斜率）方面有显著改善，最小二乘（LS）均值差异为-2.1（95% CI, -3.4, -0.6; p=0.006），而峰值氧摄取量（pVO2）方面未见显著差异（p=0.9）。堪萨斯城心肌病患者生活质量问卷-充血性心力衰竭评分（KCCQ-CCS）在Ninerafaxstat组相较于安慰剂组虽有改善趋势，但未达到统计学显著性（LS均值，3.2 [95% CI, -2.9, 9.2; p=0.2]）。然而，在基线KCCQ-CCS ≤80的35名患者中，经事后分析，Ninerafaxstat治疗组的改善在统计学上是显著的（LS均值，9.4 [95% CI, 0.2, 18.5; p=0.04]）。
Ninerafaxstat是一种新型心脏线粒体调节药物，通过抑制脂肪酸氧化（pFOX）将心脏ATP形成偏好从脂肪酸转向葡萄糖。本研究作为临床II期上市前临床实验，主要是针对新型心脏代谢药物安全性的考量。研究人员发现，在非梗阻性肥厚型心肌病患者中，该药物具有较好的安全性，并可以显著地改善患者的运动耐量，提升那些有生活质量下降的患者的生活质量。这些临床研究数据为未来该药物的III期临床试验提供了重要信息，也为心脏疾病的治疗提供了一个代谢领域的新型药物。从机制上而言，虽然不是相同的通路，但是本药物与目前大家常用的曲美他嗪有相似的作用，都是通过改善心肌细胞的ATP产能效率，达到提升生活质量的目的。然而，往往这一类以改善症状为主的药物，较少能做出硬重点的阳性结果。
https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2024.03.387
张毅 MD, PhD, FACC, FESC，主任医师，副教授，博士生导师。担任上海市第十人民医院泛血管病中心/高血压中心主任，科研处副处长，同济大学科管部副部长（挂职）。
兼任中华医学会内科学分会青年副主任委员，中国心血管医生创新俱乐部CCI执行委员，中国CTO老伙计俱乐部成员，上海医学会高血压学组副组长，上海市优秀技术带头人,《每日毅讯》专栏作者，上海拳击协会理事。先后主持国家自然科学基金4项。在Lancet 2020（评论性文章）、Nature Aging 2024、Adv Sci 2020、Cardiovas Diabetol 2019、Eur J Intern Med 2024、Hypertension 2011/2021等杂志发表论文，H-index 23，ESI高被引论文1篇，主要工作被2023年欧洲高血压指南引用。曾获中国中医药促进会科技进步一等奖，中华医学科技进步二等奖，上海市医学科技奖三等奖。申请21项国家发明专利，5项授权，1项已转化。
