那些被FDA赋予“生而复死”的药品故事

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创新药的研发工作以消耗资金巨大，耗时漫长而且具有较高的失败率而被行业称为 向死而生 的工作。那些已经获得各国药政机构批准的幸运儿本来就稀少，而有些产品即使侥幸获得批准，如果上市后表现一般或者没有完成药政机构要求的后续研究任务，或者研究数据很不理想，也会再次被注销。本文将 汇总过去几年美国FDA针对已上市药品再次撤销批准的产品数据 ，为药界同仁参考。

第一部分：Pepaxto批准又撤市的悲惨故事

2024年2月23日，FDA发布了最终决定，撤销了Pepaxto (melphalan flufenamide)的批准。该决定由FDA的CBER主任Peter Marks作为委员会负责人员来发布此消息。这也是FDA首次使用2023年颁布的修订后的加速审批撤销程序（《2022 年食品和药品综合改革法案》(FDORA)的一部分）。Pepaxto撤市理由如下：（1）作为加速批准条件进行的验证性研究没有证实Pepaxto的临床获益；（2）现有证据表明，Pepaxton在其使用条件下没有被证明是安全或有效的（图1）。

图1 FDA对Pepaxto的最终撤销决定（图源FDA官网）

Pepaxto撤市始末

Pepaxto是Oncopeptides公司研发的一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC药物，也是FDA批准的首款抗癌多肽偶联药物（PDC），于2021年2月26日获得FDA加速批准，联合地塞米松治疗R/R MM患者。药物获批的同时FDA要求Oncopeptides继续开展验证性III期OCEAN试验。之后Pepaxto的验证性临床试验OCEAN报告了令人失望的结果。该试验不仅未能达到总生存期（OS）的临床终点，且Pepaxto治疗组患者的死亡人数比对照组更高（总体生存/风险比1.104）。FDA由此暂停了Pepaxto的试验，之后发布了 Pepaxto 的安全警示并决定在2021年10月28日召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，对Pepaxto的安全性进行评估。

未等到FDA专家会召开， 2021年10月22日，Oncopeptides宣布主动从市场撤下Pepaxto。但在2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申请，要“与FDA密切沟通，重新审查临床数据 ” 。但美国监管机构对Oncopeptides新的分析结果并不认同，Pepaxto仍需要接受审判。2022年7月20日，FDA再次宣布召开ODAC以对Pepaxto的受益/风险进行评估。

2022年12月7日，FDA遵循了专家会成员的意见，正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。2023年8月，Oncopeptides对FDA的撤回提出了上诉。2月23日的这一决定是FDA对此上诉的回应。根据新修订的加速审批撤销程序，FDA向Oncopeptides出具了拟议撤回批准的通知、拟议撤回的解释、会议机会以及向专员（或指定人员）提出书面上诉。Oncopeptides提交书面申诉后，并会见了专员的指定人员。

第二部分：美国市场上其他获得批准又撤销的药品故事

FDA最早于1992年为了应对HIV/AIDS 危机，而设立加速批准（Accelerated Approval ,AA）。2012年加速批准写入食品药品安全与创新法案(FDASIA) 之后，加速批准的数量开始明显增加，其中以抗肿瘤药物为主(图2)。

图2 FDA加速批准的变革

加速批准（Accelerated Approval ,AA）与传统批准相较而言，药物上市的中位时间提前了3.1年，因此也成为众多肿瘤新药上市的主要途径。但加速批准这种途径在执行过程中也有诸多争议，主要集中在以下三个方面：替代终点的临床获益验证，完成确证性研究的时间，以及验证失败药物的撤市问题。

截止目前为止，FDA撤销的加速批准的药物共27种，汇总如下，供大家参考。

分析

从上面的这些药品的悲惨故事，可以看出美国 FDA 对于药品加速批准和撤销的程序日趋完善，优秀药品获批通道和不良药品退出通道都非常清晰。这一点，中国NMPA应该学习，并尽快完善国内相关的退出机制。

参考信息

1-FDA官网信息。

作者简介

zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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