冲击波如何打开血液 - 脑屏障的紧密连接：三种生物力学效应的比较

研究背景与目的

• 背景 ：血脑屏障（BBB）的破坏在许多神经疾病中具有重要意义，如创伤性脑损伤（TBI）、中风、阿尔茨海默病和帕金森病等。其中，爆炸冲击波引起的创伤性脑损伤（bTBI）在军事冲突中尤为突出，且目前关于BBB如何响应爆炸生物力学载荷的机制尚不清楚。

• 目的 ：揭示爆炸冲击波如何打开BBB紧密连接的机制，为理解bTBI和冲击波辅助药物递送提供依据。

研究方法

• 模型构建 ：构建了一个相对复杂的BBB模型，包含两个脂质双层（模拟相邻内皮细胞）和五个嵌入其中的claudin-5四聚体（代表紧密连接蛋白）。

• 模拟技术 ：采用多尺度分子动力学模拟，通过动量镜像边界条件生成平面冲击波，并模拟其对BBB模型的影响，重点关注三种典型的冲击波效应：压缩、空化和拉伸。

  
  图1. TJ蛋白（claudin-5）的结构模型和模拟系统

研究结果

• 压缩效应 ：纯冲击波可快速压缩claudin-5蛋白，使其长度缩短，但冲击波过后，蛋白能迅速恢复，这种压缩损伤在短时间内可逆。

• 空化效应 ：冲击波通过气泡时诱导纳米射流，直接作用于claudin-5蛋白，导致其结构明显破坏，且在有限的模拟时间内无法恢复。

• 拉伸效应 ：纳米射流推动两个内皮细胞膜的相对运动，使嵌入的紧密连接蛋白受到拉伸载荷。这种拉伸导致claudin-5蛋白长度显著增加，其二级结构被破坏，且这种损伤在短时间内难以恢复。

  
  图2. 单个冲击波压缩下血脑屏障的结构变化
  
  图3. Claudin-5结构在纳米射流空化作用下发生变化
  
  图4. 张力作用下BBB模型的结构变化
  
  图5. 拉伸效应的分子照片

研究结论

• 爆炸冲击波通过压缩、空化和拉伸三种生物力学效应破坏BBB紧密连接蛋白，其中拉伸效应可能是更普遍的损伤模式，因为冲击波的拉伸响应相对常见。

• 这种破坏可增加细胞旁运输，引发炎症反应，进一步激活相关下游途径，导致慢性BBB渗漏和持续的神经功能缺损。

• 该研究为理解bTBI的物理起源提供了分子水平的物理图像，有助于为bTBI的治疗策略提供理论支持。

  

  图6. claudin-5蛋白在压缩、空化和张力下的恢复和震荡构象。计算螺旋含量

  通过DSSP方法