【大事记】本周全球新药研发头条事件总览（下）

1. 肝炎

Alnylam与Vir达成10亿美元协议，开发治疗乙肝（HBV）的新型RNAi疗法

RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam上周与美国加州初创生物技术公司Vir签署了一份价值高达10亿美元的协议，开发和营销RNAi疗法用于感染性疾病的治疗，包括慢性乙型肝炎（HBV）。双方将推进Alnylam公司的HBV项目，同时将合作开发多达4个额外的RNAi疗法治疗存在高度未满足医疗需求的其他感染性疾病。

Alnylam公司首席执行官John Maraganore表示，与卓越的经验丰富的团队达成合作开发治疗传染性疾病的实验性RNAi疗法，将加速这些药物的临床推进，同时也使Alnylam能继续专注该公司强大的后期管线项目。

目前，Alnylam正在开发一款RNAi疗法ALN-HBV用于慢性HBV感染的治疗，该药物的一项I/II期临床研究已于2016年7月启动。但在声明中，Alnylam公司表示，计划终止这种ALN-HBV的进一步临床开发。同时，Alnylam将继续推进管线中的另一种新的候选药物ALN-HBV02，该药利用了Alnylam公司增强的化学稳定性（ESC+）GalNAC共轭技术开发。正如最近所报道的，ESC+共轭分子有望改善靶标特异性并具有更宽的治疗指数。

作为协议的一部分，Alnylam将主导ALN-HBV02直至IND提交，届时Vir将继续推进ALN-HBV02通过人体概念验证试验。双方都将为该药物通过早期开发提供财务支持。Vir将继续为II期临床开发提供资金。Alnylam保留在启动III期临床前达成利润分层协议的权利。

根据协议条款，Alnylam将收到一笔数目未公开的现金以及Vir公司股票，同时将有资格获得与ALN-HBV02及其他4个RNAi项目成功开发相关的总额达10亿美元的里程碑金，以及此次合作所开发产品在未来销售的特许权使用费。(信息来源：Alnylam Pharmaceuticals News Release; Visterra News Release)

2. 炎症性肠道疾病

Celgene终止GED-0301治疗克罗恩氏病的Ⅲ期临床试验

Celgene公司于上周宣布，该公司将终止GED-0301（mongersen）治疗克罗恩病的Ⅲ期临床试验，包括REVOLVE试验（NCT02596893）与扩展的SUSTAIN试验（NCT02641392）。GED-0301是一种反义药物，结构上属于低聚核苷酸，口服给药后能降低Smad7蛋白质水平，进而可能会影响TGF-β1的信号传导。Celgene是根据数据监测委员会对整体风险/效益特征进行中期评价后做出的建议而终止上述两项临床试验。此外，Celgene将搁置启动Ⅲ期DEFINE试验（NCT02974322）的计划，并将根据GED-0301治疗溃疡性结肠炎的Ⅱ期临床试验的审查结果决定下一步的行动。（信息来源：Celgene News Release）

3. 肝脏疾病

武田与HemoShear合作寻找并开发新型肝病治疗药物

日本武田药品工业株式会社于上周与HemoShear达成合作协议，共同寻找并开发用于治疗包括NASH在内的肝病的治疗药物。根据该协议，武田将独家使用HemoShear公司具有自主知识产权的疾病模拟平台REVEAL-Tx，进而寻找并开发用于治疗特定肝病的最优药物，而HemoShear最多可获得4.7亿美元的经费。REVEAL-TX能模拟患者组织内的血流生理状况，以构建精准的人类疾病模型，使新药研发人员能快速测试大量候选新药。(信息来源：Takeda Pharmaceutical News Release)

1. 囊性纤维化

Synspira启动用于治疗囊性纤维化的先导候选化合物的Ⅰa期临床试验

Synspira于上周启动了该公司旗下用于治疗囊性纤维化所致肺部病症的先导候选药物SNSP-113的Ⅰa期临床试验（NCT03309358）。SNSP-113是一种经过修饰的多糖分子，通过降低顽固性感染菌的活力、降低炎症水平并提高相关生物膜与黏膜的清除水平，进而改善肺功能。NCT03309358为第一项人体试验，将评价SNSP-113以递增的剂量单次给药对健康受试者的安全性与耐受性特征，明年将启动以稳定囊性纤维化患者为对象的临床试验。(信息来源：Synspira News Release)

2. 法布里病

Protalix Biotherapeutics 将法布里病治疗药PRX-102在美国以外地区的权利转让给Chiesi

Protalix Biotherapeutics于上周宣布与Chiesi Farmaceutici就前者经化学修饰后的重组蛋白α-半乳糖苷酶-PRX-102在美国以外地区的转让与合作事宜达成协议，PRX-102治疗法布里病的适应证正处于Ⅲ期临床试验阶段。根据该协议，Protalix将PRX-102在美国以外所有地区的权利全部转让给Chiesi，而前者将从后者获得2500万美元的首付款，总合同金额将达近4亿美元。 (信息来源：Protalix Biotherapeutics News Release)

3. 血友病

血友病新药damoctocog alfa pegol在日本递交上市申请。

德国拜耳制药公司于上周宣布，该公司日前向日本厚生劳动省递交了血友病治疗药damoctocog alfa pegol的上市申请。这是一种延长了半衰期的位点特异性聚乙二醇化重组人Ⅷ因子，代号为BAY94-9027。此次行政申报主要以PROTECT Ⅷ试验的结果为基础，该项试验结果显示，damoctocog alfa pegol以每7天一次、每5天一次与每周两次的间隔预防性给药后，能很好地防止出血的发生。今年早些时候，Bayer公司以PROTECT Ⅷ试验为基础，向FDA与EMA递交了damoctocog alfa pegol的上市申请。

1. 慢性肾病

Care Therapeutics筹备CR-845的Ⅲ期临床试验

CR-845（difelikefalin）是由Care Therapeutics研发的一种κ-阿片受体拮抗剂，静脉注射用于治疗血液透析患者因严重慢性肾病所致瘙痒的适应证已经完成了Ⅱ期临床试验。Care Therapeutics在与FDA进行Ⅱ期试验末会议后确立了Ⅲ期临床试验的关键要素，并计划在今年第4季度启动相关的Ⅲ期临床试验。(信息来源：Cara Therapeutics News Release)

Japan Tobacco与OPKO Health就Rayaldee在日本的开发与销售达成协议

OPKO Health 于上周宣布，该公司的子公司EirGen Pharma与Japan Tobacco Inc.（JT）就骨化三醇激素原的缓释制剂Rayaldee在日本用于治疗慢性肾病患者（包括透析患者与非透析患者）次发性甲状旁腺功能亢进的开发与销售达成排他性协议。根据该项协议，JT将首期付给OPKO 600万美元，而OPKO在美国启动相关的Ⅱ期临床试验后再支付600万美元。此外，OPKO还会获得3100万美元的研发与行政申报里程碑付款以及7500万美元的销售里程碑付款，另有销售提成。Rayaldee在日本获批后，将由JT的子公司Torii Pharmaceutical负责销售。 (信息来源：OPKO Health News Release; Japan Tobacco News Release)

1. 疱疹病毒感染

疱疹病毒疫苗HSV-529在Ⅰ期临床试验中显示出良好的安全性与免疫原性

Sanofi Pasteur正在开发一种名为HSV-529的复制缺陷型复杂性疱疹病毒HSV-2疫苗，该疫苗所采用dl5-29变异体敲除了复制所需的UL5与UL29基因。一项Clinicaltrials.gov登记号为NCT01915212的Ⅰ期临床试验中，60名健康成年人分为三组：HSV1+或-/HSV2+（第1组）、HSV1+/HSV2-(第2组) and HSV1-/HSV2-(第3组)。每组内15名受试者在第0月、第1月与第6月用疫苗静脉注射，而另5人用安慰剂注射。主要终点分析中，疫苗组与安慰剂组发生轻至中度注射部位反应的患者所占比例分别为89%与47%，虽然出现上述不良反应，亦无须额外的疫苗给药。HSV-529组与安慰剂组内征集性全身反应的发生率分别为64%与53%。第3组内观察到显著的免疫原性：分别注射3次后，疫苗组血浆中和抗体滴定度较基线的上升程度显著大于安慰剂组，此效果可在第三次注射后保持6个月。第3组内，与安慰剂相比，疫苗注射3次后的受试者血清与阴道内抗HSV2糖蛋白D抗体与HSV2-特异性抗体依赖性细胞毒性亦有显著上升。(信息来源：Dropulic, L. et al. IDWeek (Oct 4-8, San Diego) 2017, Abst 1345)

2. 肺结核

Astellas与TB Alliance合作开发抗感染药物

日本Astellas公司上周与致力于寻找起效更快且价格合理的抗结核病药物的非营利性机构TB Alliance达成合作研发协议。Astellas与TB Alliance达成的此项合作研发协议还会受到全球卫生创新性技术（GHIT）基金的资助。根据该项合作协议，Astellas将提供含有数以万计化合物的化合物库，而TB负责从该化合物库中筛选出用于研发新型结核病药物的化合物。(信息来源：Astellas Pharma News Release)

1. 糖尿病

长效GLP-1受体激动剂Semaglutide获FDA顾问委员会一致推荐

糖尿病药物巨头诺和诺德于当地时间2017年10月18日发布消息称，FDA的内分泌和代谢药物顾问委员会（EMDAC）在日前的会议上，以16票赞成、0票反对、1人弃权的投票结果，推荐FDA批准该公司的长效GLP-1受体激动剂一周注射一次，用于治疗2型糖尿病，从而为semaglutide在美国的上市铺平了道路。

GLP-1受体激动剂是糖尿病领域备受关注的一类药品，已上市的GLP-1受体激动剂除了诺和诺德的利拉鲁肽之外，还有阿斯利康的艾塞那肽（exenatide）、礼来的度拉鲁肽（dulaglutide）、葛兰素史克的阿比鲁肽（albiglutide）与赛诺菲的利塞那肽（lixisenatide）。其中，艾塞那肽原由Amylin公司与礼来公司合作研发，其短效制剂于2005年4月获FDA批准，是全球范围内上市的首个GLP-1受体激动剂，比第2名利拉鲁肽早了近5年。2009年，在胰腺炎警告的冲击下，艾塞那肽销售额急剧下滑。2011年，礼来公司与Amylin分道扬镳，两年后，阿斯利康与百时美施贵宝联合收购Amylin，并接手艾塞那肽的全球推广业务，大力推广艾塞那肽于2011年获FDA批准的长效制剂。2016年，艾塞那肽长短效制剂的全球销售额为8.32亿美元，在GLP-1受体激动剂中占17.3%。

诺和诺德的利拉鲁肽是继艾塞那肽后上市的第2个GLP-1受体激动剂，2010年1月获FDA批准，商品名Victoza，此外，FDA还于2014年底批准了利拉鲁肽用于治疗肥胖症的制剂Saxenda。2016年，单Victoza就以29.7亿美元的销售额在GLP-1受体激动剂中独占鳌头，点拨了61.7%的市场份额。另外，Saxenda也有近20亿美元的销售额。

礼来公司的每周一次的长效GLP-1受体激动剂度拉鲁是被公认的黑马，2014年上市，2016年的全球销售额就达9.25亿美元，在GLP-1受体激动剂中占19.20%的市场份额。另两种GLP-1受体激动剂阿比鲁肽和利塞那肽是近两年内上市的新品种，2016年的销售额分别为0.46亿美元（占1.0%）与0.42亿美元（占0.9%），均处于市场培育阶段。

1. 疼痛

镇痛药异丙嗪/羟考酮/对乙酰氨基酚重新递交NDA

美国Charleston Laboratories, Inc.公司于上周宣布，该公司日前重新向FDA递交了异丙嗪/羟考酮/对乙酰氨基酚复方（下文简称CL-108）的NDA，该复方拟用于缓解需要阿片治疗的疼痛症患者的中至重度疼痛，同时预防并降低阿片所至的恶心与呕吐（OINV）。

CL-108是由Charleston Laboratories, Inc.公司开发的一种复方速释双层片，一层中含有7.5mg羟考酮与525mg对乙酰氨基酚，发挥镇痛作用；另一层中含有12.5mg异丙嗪，发挥止吐作用。2014年8月，Charleston Laboratories, Inc. 与日本第一三共就在美国共同开发并销售包括CL-108在内的含有羟考酮的复方产品达成协议。该药最早的NDA于2016年6月被FDA受理，但FDA于2017年2月发出了拒绝批准的完整回复涵。2017年8月，Charleston Laboratories, Inc. 终止了与第一三共的合作关系。

Charleston Laboratories, Inc.在其公告中援引相关数据称，阿片类药物在其用于急性疼痛的管理里最常见的两种不良反应是恶心与呕吐，采用阿片类药物治疗疼痛的患者中，约40%会发生QINV。依此计算，美国每年约有7500万人发生QINV。

2. 癫痫

Xenon Pharmaceuticals启动XEN-1101的Ⅰ期临床试验

Xenon Pharmaceuticals于上周启动了可口服给药的Kv7钾通道开放剂XEN-1101的Ⅰ期临床试验，该药物可能用于治疗成年型与罕見儿童遗传型的癫痫。所述Ⅰ期临床试验中已实现首例受试者入组，除了评价XEN-1101在健康受试者中单剂量递增给药及多剂量递增给药的安全性、耐受性与药代动力学特征，该项试验还会采用经颅磁刺激模型对该药的药效学结果进行考察，其数据计划于2018年公开。(信息来源：Xenon Pharmaceuticals News Release)

3. 阿尔茨海默氏病

AD治疗新药CT-1812获FDA的快速通道认证

Cognition Therapeutics于上周宣布，该公司开发的阿尔茨海默氏病（下文简称“AD”）治疗药物CT-1812日前被FDA认证为快速通道药物，从而为其及早上市创造了有利的条件。CT-1812是一种具有全新作用机制的口服小分子药物，其近期刚刚完成一项在轻至重度AD患者中进行的Ⅰb/Ⅱ期临床研究。CT-1812抑制Aβ寡聚体与神经元受体的结合，并有助于将Aβ寡聚体清除至脑脊液中，从而降低Aβ寡聚体对神经的毒性作用，使突触得以再生，促进认知功能的恢复。

4. 偏头痛

Teva递交偏头痛治疗药Fremanezumab的BLA

以色列Teva Pharmaceuticals Industries Ltd., （下文简称Teva制药）于上周宣布，该公司日前向FDA递交了该公司研发的生物制品Fremanezumab的BLA，这是一种抗降钙素基因相关肽（抗CGRP）的单克隆抗体，拟用于偏头痛的预防性治疗。

此次递交的BLA的数据主要来自于纳入了2000多名发作性偏头痛（EM）与慢性偏头痛（CM）患者的HALO临床试验项目，该临床试验项目对Fremanezumab每月一次与每三月一次的给药方案均予以了评价，其结果于9月份召开的国际头痛病协会（IHC）大会上公开，而且将会发表在同行审查的刊物上。HALO试验中，Fremanezumab在显著改善EM与CM患者的生活质量同时，还能显著降低其发生偏头痛与头痛的天数、急性用量药的数量与残疾程度，临床试验中最常见的不良反应包括注射位点硬化、红肿与瘙痒。

Teva制药在其公告中援引相关数据称，偏头痛在全球有10亿多名患者，其患病率排名第三，而致残率排名第6。在美国、欧洲五国（英国、德国、法国、西班牙与意大利），约7500人患有EM与CM，单美国就有3800万名患者。40%的偏头痛患者适用于预防性治疗，但仅有13%的患者接受治疗。根据最新的数据分析，美国每年因偏头痛而导致的经济成本约为780亿美元。

1. 酒精依赖

戒酒药Nalmefene-在日本递交上市申请

日本大塚制药株式会社于2017年10月17日发布公告称，该公司日前与丹麦灵北制药联合向日本厚生劳动省递交了Nalmefene片用于降低酒精依赖症患者饮酒量的上市申请。临床试验结果显示，酒精依赖症患者在想要饮酒前或想要饮酒时服用Nalmefene，则可降低其对酒精的渴望。

纳美芬是一种κ-阿片受体拮抗剂，最早于1995年上市用于逆转阿片的效果并治疗阿片的药物过量，原研公司为Baker Norton。2011年，灵北制药向EMA递交了将该药用于治疗酒精依赖的MAA，随后于2013年获得批准（商品名Selincro），且已在20多个欧洲国家上市。

根据Thomson Reuters Integrity报告援引WHO的数据称，2010年全球范围内年龄≥15岁的人群中，每人每年的纯酒精摄入量相当于6.2升，且不同国家之间存在巨大的差异。然而，饮酒人群实际只占总人群的40.6%，这就意味着，每人每年的纯酒精摄入量高达17.1升。就中国而言，4.8~11.8%的农村男性终生饮酒，北京地区的12-月饮酒率为13.8%。根据2015年《全球疾病负担报告》，全球约7700万人对酒精有依赖性，年龄标准化处理后的患病率相当于1046.8/10万人。

2. 抑郁

诺华制药启动NMDA受体NAM类抗抑郁药的Ⅰ期临床试验，并支付首期款

Cadent Therapeutics (原名Luc Therapeutics)于上周宣布，该公司收到了诺华公司在启动亚型选择性NMDA负变构调节剂（NAM）的Ⅰ期临床试验后而支付的首期款，该NAM拟用于治疗难治性的抑郁症。该NAM由Cadent Therapeutics原研，而Novartis获得了该药了专利权。(信息来源：Cadent Therapeutics News Release)

新闻来源：药智网