科普 | Alport综合征与遗传

    Alport综合征是一种遗传性疾病，临床特征包括肾脏疾病，听力损失和眼部异常。Alport综合征患者将会逐渐地丧失肾功能。几乎所有患者都有血尿，这表明肾脏功能异常。许多Alport综合征患者尿液中带有高水平的蛋白（蛋白尿），随着病情的发展，肾脏功能减弱，最终导致终末期肾病（ESRD）。

Alport综合征的患者经常在童年后期或青春期早期出现感音神经性听力损失，这是由于内耳异常造成的。另外Alport综合征特征性眼部病变包括前园锥形晶状体、眼底黄斑周围点状和斑点状视网膜病变以及视网膜赤道部视网膜病变，患者可表现为进行性近视，黄斑病、白内障。严重的听力丧失，眼部异常和进行性肾脏疾病，多见于Alport综合征男性患者，女性患者相对较少。

    在美国每5万个新生儿中有一个患病（数据来自NCBI GHR），Alport综合征目前国内尚没有确切发病率，但该病并不罕见。随着认识和诊断水平的提高，将会有越来越多的患儿被诊断出来。

    COL4A3，COL4A4和COL4A5基因发生突变导致Alport综合征。每个基因都编码了组成一种叫做IV型胶原蛋白的一部分。这种蛋白质在肾脏中起着重要的作用，特别是在肾小球结构中。肾小球是一种特殊的血管簇，它可以清除血液中的一些水分和废物，产生尿液。这些基因中的突变导致肾小球中IV型胶原蛋白的异常，阻止肾脏适当地过滤血液从而导致血液和蛋白质进入尿液。肾脏瘢痕逐渐形成，最终导致许多Alport综合征患者肾衰竭。

    IV型胶原蛋白也是内耳结构的重要组成部分，特别是Corti器官，其功能是将声波转化为脑的神经冲动，IV型胶原的变化常常导致内耳功能异常，导致听力损失。在眼睛中，这种蛋白质对于保持晶状体的形状和视网膜的正常颜色是重要的，破坏IV型胶原蛋白的突变会导致晶状体畸形和视网膜异常色素沉着。

     Alport综合征有多种遗传模式，约80％的病例是由COL4A5基因突变引起的，并以X连锁显性遗传，该基因位于两条性染色体之一的X染色体上。在男性（只有一条X染色体）中，每个细胞中COL4A5基因的一个拷贝的改变足以引起肾衰竭和其他严重的疾病症状。在女性（有两个X染色体）中，COL4A5基因的一个拷贝中的突变通常仅导致血尿，但是有一些女性也会表现更严重的症状。X连锁遗传的特征是患病父亲不会将遗传病遗传给儿子。

在约15％的病例中，Alport综合征来自COL4A3或COL4A4基因的两个拷贝的突变，并且以常染色体隐性模式遗传。具有这种病症的患者的父母各自携带有突变基因的一个拷贝，称为携带者，有些携带者不受影响，另一些则发病不太严重，称为基底膜肾病，以血尿为特征。

约5% Alport综合征患者为常染色体显性遗传，该种类型患者在每一个细胞里或者COL4A3或者COL4A4基因上携带有一个突变。目前尚不清楚为什么同样在COL4A3和COL4A4基因的一个突变，有些人表现为常染色体显性遗传Alport综合征，而有些人仅表现薄基膜肾病（游侠补充最近发现在COL4A3和COL4A4存在双基因遗传，即患者携带一个COL4A3突变一个COL4A4突变）。

    国外专家曾提出“四项诊断指标”，如果血尿或慢性肾衰或二者均有的患者，符合如下四项中的三项便可诊断：①血尿或慢性肾衰家族史；②肾活检电镜检查有典型病变；③进行性感音神经性耳聋；④眼病变。

    目前可以通过基因检测、皮肤和肾脏Ⅳ型胶原表达分析等进行Alport综合征诊断。通过对COL4A3，COL4A4和COL4A5三个基因检测可以精确分型。基因检测也是目前唯一确定无症状的基因携带者的方法，并使X连锁性Alport综合征的产前诊断成为可能。

目前国内在诊断与治疗Alport综合征方面比较知名的医院是复旦大学附属儿科医院、北京大学第一医院、瑞金医院、上海市儿童医院等。

参考资料

1.       https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alport-syndrome#

2.       http://www.hanjianbing.org/