▎药明康德/报道
今天，Array BioPharma公布了3期COLUMBUS临床试验的第二部分结果，该研究报告评估了binimetinib（一种MEK抑制剂）和encorafenib（一种BRAF抑制剂），治疗BRAF突变型、晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者。
本次分析主要比较45mg剂量binimetinib每日两次加上300mg剂量encorafenib每日一次（COMBO300）、300mg剂量encorafenib每日一次单药治疗患者的无进展生存期（PFS）。用COMBO300治疗的患者的中位PFS为12.9个月，而用单剂encorafenib治疗的患者为9.2个月，HR为0.77 [95％CI为0.61-0.97，p=0.029]。COMBO300通常耐受性良好，报告的剂量强度和不良事件与COLUMBUS第一部分COMBO450结果一致。第二部分专门设计用于评估binimetinib对比binimetinib和encorafenib联合的作用，通过将encorafenib的剂量降低至300mg组合臂以允许在两臂之间进行相等剂量的比较。
黑色素瘤是男性中第五常见的癌症，也是美国妇女中第六常见的癌症。2017年，新增发病例超过87000例，预计将有9700多例死亡病例。高达50％的转移性黑色素瘤患者携带已激活的BRAF突变，这是该患者群体中最常见的基因突变。
MEK和BRAF是MAPK信号通路中的关键蛋白激酶（RAS-RAF-MEK-ERK）。研究表明，该途径调节了几类关键性的细胞活性，包括细胞增殖、分化、存活和血管生成。这一途径中蛋白质不适当激活已被显示发生在众多癌症中，例如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌。Binimetinib是一种后期阶段的小分子MEK抑制剂，而encorafenib是一种后期的小分子BRAF抑制剂，两者均靶向该信号途径中的关键酶。
COLUMBUS试验是一项两部分国际、随机、开放标签的3期阶段研究，评估了binimetinib加encorafenib联合组合与vemurafenib和encorafenib单药治疗在921例BRAF V600突变晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。先前免疫治疗允许进行。位于北美、欧洲、南美洲、非洲、亚洲和澳大利亚的200多个临床站点参与了研究。患者被随机分为两部分：
在第一部分中，577名患者被随机分配为1：1：1，以接受45mg剂量binimetinib加450mg剂量encorafenib（COMBO450），单独300mg的encorafenib，或单独960mg的vemurafenib。联合组中encorafenib的剂量比单剂encorafenib组最大耐受剂量300mg高50％。与binimetinib组合时，由于耐受性的改善，可以使用较高剂量的encorafenib。COLUMBUS试验的主要终点是COMBO450与vemurafenib的PFS比较。PFS是根据Blinded Independent Central Review（BICR）的肿瘤评估（RECIST版本1.1标准）确定的。次要终点包括将encorafenib单一疗法的PFS与COMBO450的PFS进行比较，并将COMBO450的总生存期（OS）与单独vemurafenib的总生存期（OS）进行比较。
2016年11月，第一部分的结果提交给黑色素瘤研究年会（Society for Melanoma Research Annual Congress）。该研究达到其主要终点，与单独vemurafenib相比，COMBO450显着改善PFS。在主要终点分析中，使用vemurafenib治疗患者的mPFS为7.3个月，COMBO450组为14.9个月为止；危险比（HR）为0.54，（95％CI 0.41-0.71，P
在第二部分中，344名患者被随机分配3：1，以接受45mg剂量的binimetinib加300mg剂量的encorafenib或单独的300mg剂量的encorafenib。第二部分旨在提供额外的数据，以帮助评估binimetinib在binimetinib和encorafenib组合中的贡献。由于第一部分COMBO450与encorafenib的比较没有达到统计学意义，所以在第二部分进行的统计分析是描述性的。
根据第一部分和第二部分的数据，Array于2017年6月或7月正式向FDA提交NDA。
▲Array BioPharma的首席执行官Ron Squarer先生（图片来源：Array BioPharma官网）
Array BioPharma的首席执行官Ron Squarer先生指出：“在binimetinib加encorafenib在COLUMBUS第二部分中观察到的强大PFS益处和耐受性，再一次表明该组合是针对BRAF突变黑色素瘤患者的MEK/BRAF治疗的潜在重要补充。第二部分的结果证实了binimetinib对组合的作用。”
参考资料：
[1] Array BioPharma (ARRY) Announces Positive Top-Line Results From Part 2 Of The Phase III COLUMBUS Study Of Binimetinib And Encorafenib For BRAF-Mutant Melanoma
[2] Array BioPharma官方网站
