武汉大学张先正/陈巍海团队AM：调控细胞器水平K+/Ca2+稳态增强抗肿瘤免疫治疗

【全文概要】

某些金属离子（如 K ⁺ 、 Ca ²⁺ 、 Na ⁺ 、 Zn ²⁺ 、 Mg ²⁺ 等）是细胞内不可或缺的重要组成部分，其特定地分布在细胞质和内质网或线粒体等细胞器中，并维持在一种动态平衡状态，即离子稳态。然而，这些离子在细胞内的异常分布或过度积累都会严重影响细胞功能，造成不可逆的损伤，甚至导致细胞死亡。同时，对于精准调控离子稳态介导多种免疫功能的探索以及在肿瘤治疗中免疫调节的潜在机制仍然是不清楚的。

在这里，作者设计了一种离子免疫治疗剂（ IMIA ）用于精准调控细胞器水平 K ⁺ /Ca ²⁺ 稳态，触发抗肿瘤免疫反应。该离子免疫治疗剂在络合细胞内 K ⁺ 的同时和外源性供应 Ca ²⁺ ，并同步促进钙释放激活钙通道（ CRAC ）打开，扰乱细胞内钙库操纵性钙离子内流（ SOCE ）过程，形成一个自我放大的离子干扰平台打破细胞内 K ⁺ /Ca ²⁺ 稳态。在这一过程中， IMIA 驱动损伤相关分子模式（ DAMPs ）释放和暴露，提高肿瘤细胞免疫原性，触发强大的抗肿瘤免疫应答。更重要的是， KSNCaHA 还能有效抑制肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如 MDSCs ， M2 型巨噬细胞和 Treg 细胞）的浸润和富集，逆转免疫抑制性肿瘤微环境，增强杀伤性抗肿瘤免疫治疗。同时， KSNCaHA 联合免疫检查点阻断疗法能有效激发全身性抗肿瘤免疫和长期免疫记忆效应，成功抑制 4T1 和 CT26 肿瘤近端肿瘤、远端肿瘤、转移肿瘤以及原位肿瘤的生长，并且显著性延长荷瘤小鼠的生存时间。总之，扰乱细胞内离子稳态的离子免疫治疗策略或许将会为其他免疫相关疾病治疗提供一种有前景的治疗策略。

【全文图解】

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图 1. 离子免疫治疗剂构建以及介导肿瘤免疫治疗的示意图。

图 2. 离子免疫治疗剂的制备与表征。

图 3. 离子免疫治疗剂细胞内扰乱细胞内钾钙离子稳态的作用机制。

图 4. 离子免疫治疗剂细胞内扰乱细胞内钾钙离子稳态的作用机制。

图 5. 离子免疫治疗剂重塑肿瘤免疫抑制微环境。