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-甲基腺苷(m
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A)是哺乳动物mRNA中最常见的表转录组修饰。近年来的研究表明m
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A参与多种恶性肿瘤的发病机制，包括血液肿瘤。然而，m
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A修饰和m
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A调节因子在骨髓增生异常肿瘤(MDS)中的具体作用仍然知之甚少。
2024年7月25日，浙江大学
佟红艳及孙杰
共同通讯在
Leukemia
在线发表题为
“
ENL reads histone β-hydroxybutyrylation to modulate gene transcription
”
的研究论文，该研究
阐明了METTL14/
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A
/SETBP1/PI3K-AKT信号轴参与MDS，突出了靶向METTL3-METTL14复合物介导的
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A
修饰用于MDS治疗的治疗潜力。
研究发现
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A
水平和
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A
甲基转移酶METTL14的表达在骨髓母细胞≥5%的MDS患者中升高。此外，
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A
水平和METTL14表达随着疾病风险的增加而上调，并与不良临床结果显著相关。敲低METTL14可抑制MDS细胞的增殖和集落形成能力。此外，体内实验表明，敲除METTL14可显著降低肿瘤负荷，延长小鼠生存期。
从机制上讲，METTL14通过形成METTL3-METTL14复合物促进了SETBP1 mRNA的
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A
修饰，导致SETBP1 mRNA的稳定性增强，随后激活PI3K-AKT信号通路。
骨髓增生异常肿瘤(MDS)，以前称为骨髓增生异常综合征，是一组恶性克隆性肿瘤，表现为慢性细胞减少，骨髓形态异常增生，并有进展为急性髓性白血病(AML)的风险。
表观遗传异常在MDS的进展中起着至关重要的作用，DNA甲基化引起的肿瘤抑制基因的表观遗传沉默被认为是MDS发病的驱动事件。因此，近十年来，低甲基化药物(HMAs)已被用于治疗高危MDS患者。然而，HMAs的疗效还不能满足临床治疗的需要。
因此，探索新的分子机制，开发有效的药物治疗MDS势在必行。
N6-甲基腺苷(m
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A)是哺乳动物mRNA中最常见的外转录组修饰，是指腺苷上N6位点的甲基化。
与在转录水平调控基因表达的DNA甲基化不同，
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A
是一种转录后修饰，通过控制mRNA的稳定性、翻译、剪接和降解来调节基因表达。越来越多的证据表明，失调的
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A
修饰和
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A
调节因子在包括恶性血液病在内的各种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。
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A
修饰过程主要由METTL3-METTL14异二聚体甲基转移酶复合物催化。METTL3含有负责将腺苷(A)转化为
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A
的活性甲基转移酶结构域，而METTL14通过识别和结合靶RNA底物，在促进METTL3的催化活性方面起着至关重要的作用。METTL3和METTL14都与AML的发生和维持有关。具体来说，METTL3被发现以依赖
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A
的方式参与AML的发生和进展。
METTL14在AML患者的特定亚型中高表达，并通过调控MYB、MYC等关键靶点促进AML肿瘤发生。然而，
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A
修饰在MDS中的生物学意义及其调控机制尚不清楚。
利用m
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A-seq和RNA-seq鉴定MDS中METTL14的潜在下游靶点（图源自
Leukemia
）
SETBP1是一种核蛋白，与癌蛋白SET相互作用并保护其免受蛋白酶切割。
越来越多的证据表明SETBP1在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。在30%的急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)危重期患者中发现了SETBP1的过表达。SETBP1的激活已被证明有助于维持白血病干细胞的自我更新，并通过抑制髓性白血病中的PP2A促进白血病的发展。
然而，SETBP1在MDS中的具体作用和潜在机制尚不清楚。
研究观察到
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A
修饰和METTL14表达在骨髓母细胞≥5%的MDS患者中升高，
并与更高的IPSS-R风险和不良临床结果呈正相关。此外，研究发现
METTL14通过形成METTL3-METTL14异源二聚体，增强下游靶点SETBP1的表达，进而激活PI3K-AKT信号通路，从而促进MDS细胞增殖。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41375-024-02350-3#Abs1
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