复星医药MEK抑制剂FCN-159再次被纳入优先审评，治疗NF1相关PN

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5月20日，复星医药的「FCN-159片」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）。而在今年4月，该药被CDE纳入优先审评，用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。

1型神经纤维瘤病（NF1）是NF1基因突变所致的常染色体显性遗传病，全球发病率为1/2500-1/3000。约30%-50%的NF1患者表现为丛状神经纤维瘤（PN），PN沿神经长轴呈弥漫性生长，可累及多条神经干、分支及神经丛，并侵及周围组织，引起毁容、疼痛、运动及呼吸功能障碍、视力受损以及膀胱或肠道功能障碍等。

由于NF1相关PN瘤体的复杂性和侵入性生长方式，手术风险大、手术难度高，部分瘤体生长于头部、颈部、脊椎等特殊部位，导致瘤体无法完全切除，且复发率高。这导致NF1相关PN 手术治疗效果有限，亟需有效治疗药物。

FCN-159是复星医药开发的一种高活性、高选择性MEK1/2抑制剂。MEK是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节因子，抑制MEK的活性能够通过抑制RAS调节RAF/MEK/ERK通路活性，抑制肿瘤生长。而在NF1中，RAS-丝裂原活化蛋白激酶（RAS-MAPK）通路常发生异常，从而促进细胞增殖和肿瘤沿神经生长。因此，MEK被认为是F1相关PN药物开发的潜力靶点。

2023 ASCO上公布的FCN-159针对不适合接受手术、手术不可完全切除或术后复发的NF1相关PN儿童患者的多中心、开放标签、单臂1期剂量递增和2期剂量扩展研究（NCT04954001）数据显示：截至2023年1月13日，共入组65名（1期19名，2期46名）儿童患者，其10名患者接受4 mg /m2剂量的FCN-159治疗，55名患者接受5 mg /m2剂量的FCN-159治疗。截至2023年4月18日，研究者评估的意向治疗人群（ITT）总缓解率（ORR）为44.6% ，中位随访8.0个月。基线后至少进行过一次肿瘤评估的患者ORR为46.8% 。11例患者（57.8%）达到疾病稳定（SD），数据截止时无患者出现疾病进展。此外，在20例可评估患者中（即总体肿瘤疼痛基线评分≥2分且至少有一次基线后肿瘤评估），平均疼痛评分降低2.20分。

安全性方面，FCN-159总体耐受性良好，安全性可控。截至2023年1月13日，19例（4mg/m2, n=10；5mg/m2, n=9）接受评估的患者中，无患者出现剂量限制性毒性（DLTs）。56例患者（86.2%）出现≥1个治疗相关不良事件（TRAE），多数不良事件< 3级。

除了FCN-159，MEK抑制剂司美替尼在NF1相关PN治疗上已获得监管批准。司美替尼由阿斯利康和默沙东共同开发，2023年5月被NMPA批准用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的NF1相关PN儿科患者。而且，该药还于2023年12月顺利进入国家医保。

已公布的司美替尼在中国开展的1期临床研究数据显示：在16名4-16岁的NF1-PN患儿中，中位实际和总治疗持续时间均为11.3（10.1-18.9) 个月，所有患儿经研究人员评估均可获得缓解，经研究人员评估的ORR[完全缓解（PN消失）或确认的部分缓解]可达63%，中位缩瘤体积达到36%。而且，国外研究SPRINT的长期随访数据显示司美替尼在长期治疗过程中能够达到有效、持续的缩瘤效果。

虽然司美替尼在NF1相关PN治疗上领先FCN-159，但FCN-159也有其优势，仅需每日口服一次，而司美替尼需要每日口服两次。

除了治疗NF1相关PN，MEK抑制剂还被开发用于治疗黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤。目前，国内已批准3款MEK抑制剂，即诺华的曲美替尼、阿斯利康的司美替尼和科州制药的妥拉美替尼，其中曲美替尼已在国内获批三项适应症：联合达拉非尼治疗BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤；联合达拉非尼用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗；联合达拉非尼治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。妥拉美替尼于2024年3月在国内被NMPA批准用于治疗抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤。

此外，目前国内还有几款在研MEK抑制剂，如恒瑞医药的SHR7390、基石药业的CS3006、正大天晴的TQ-B3234、璧辰医药的ABM-168。其中SHR7390是一款MEK1/2抑制剂，2016年3月在国内获批临床，拟用于治疗结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体瘤，目前处于2期临床阶段。

已公布的SHR7390单药或联合卡瑞利珠单抗治疗晚期实体瘤的1期临床试验结果显示：0.5mg剂量的SHR7390联合卡瑞利珠单抗显示出可控的安全性，且无论MSI和BRAF的状态均可发现初步的临床活性。

CS3006是基石药业自主研发的高选择性MEK抑制剂，在临床前体外细胞实验和体内动物模型中均显示出了比已上市同类药物更强的抗肿瘤效果，并有与基石药业肿瘤免疫产品线中其它候选药物联用的潜能。

TQ-B3234是正大天晴开发的一款MEK1/2抑制剂，目前正在国内开展针对中国NF1相关（神经纤维瘤和外周恶性神经鞘膜瘤）患者的1期临床试验。

ABM-168是璧辰医药自主研发的一种高选择性MEK1/2抑制剂。临床前结果表明，ABM-168单独或与其他药物联合使用，在多种肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，且具有优秀的穿透血脑屏障的能力，可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。2023年8月，该药在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。

整体来看，国内在研MEK抑制剂有点两极分化，获批数量有3款，但在研品种却屈指可数，且多处于1期临床。复星医药的FCN-159进展较快，预计有望成为国内获批的下一款MEK抑制剂。