生物分子凝聚体（biomolecular condensates）是细胞内由蛋白质、核酸、脂质和小分子通过液-液相分离（LLPS）形成的区室化结构。这些凝聚体在调控细胞内生物化学过程、存储、组织中心和反应器方面起着关键作用。近年来，研究发现生物分子凝聚体与蛋白质聚集病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病等神经退行性疾病有关。这些疾病的特征之一是异常蛋白质聚集体的形成，但生物分子凝聚体与蛋白质聚集之间的具体联系尚不完全清楚。
在这篇综述中，拉德堡德大学Evan Spruijt等研究人员总结了缩合物和蛋白质聚集之间可能存在的联系。作者考虑了相分离蛋白质的液固转变和蛋白质在宿主凝聚体中的分配。作者区分了凝聚体的物理和化学环境可以影响蛋白质聚集的五个关键因素，并讨论了它们在生物分子凝聚体存在下蛋白质聚集研究中的相关性：增加蛋白质的局部浓度，提供独特的化学微环境，引入蛋白质可以定位的界面，改变聚集途径的能量格局，以及凝聚体中伴侣的存在。分析生物分子凝聚物在蛋白质聚集中的作用可能对于充分理解淀粉样蛋白的形成至关重要，并提供了一个新的视角，可以帮助开发预防和治疗神经退行性疾病的新治疗策略。
研究进展：
蛋白质聚集的机制和动力学：研究已经建立了描述体外和模型生物体内蛋白质聚集过程的定量模型，包括初级成核、纤维增长、二级成核和纤维断裂等步骤。
生物分子凝聚体的形成与蛋白质聚集：一些蛋白质自身能够经历LLPS，并在此过程中形成聚集体。例如，FUS、TDP-43和tau蛋白等都显示出这种能力。
凝聚体微环境对蛋白质聚集的影响：凝聚体可以增加局部蛋白质浓度、提供独特的化学微环境、引入蛋白质可以定位的界面、改变聚集路径的能量景观，以及凝聚体中分子伴侣的存在。
凝聚体界面对蛋白质聚集的影响：蛋白质可能在凝聚体界面积累并发生异质成核，或者通过特定限制方向稳定其构象。
凝聚体的粘度和拥挤效应：凝聚体内部的高粘度可能减慢蛋白质的扩散，影响聚集动力学。
分子伴侣在凝聚体中的作用：分子伴侣如Hsp70和sHsps等在细胞蛋白质质量控制中起着关键作用，可能通过直接干预蛋白质聚集途径或调节凝聚体属性来发挥作用。
凝聚体的老化和固体化：凝聚体可能随着时间的推移而老化，导致粘度增加，影响蛋白质聚集的动力学。
图|神经退行性疾病相关的蛋白质在体外和体内都能够进行相分离
图|蛋白质聚集由多个步骤组成，每个步骤都可能受到凝聚体的影响
图|双相模拟展示了参与双相蛋白质聚集的各种因素的效果
图|凝聚体界面可以促进蛋白质聚集体的形成。
展望未来：
未来需要深入理解凝聚体与蛋白质聚集的相互作用，需要更多的研究来揭示生物分子凝聚体如何影响蛋白质聚集的具体机制，特别是在细胞环境中。鉴于凝聚体在调节蛋白质聚集中的潜在作用，它们可能成为开发新疗法的靶点，以预防和治疗神经退行性疾病。为了更好地模拟和研究细胞内的凝聚体，需要开发新的实验技术和方法，以更精确地控制和监测凝聚体的形成和动态。利用系统生物学方法，结合计算模型和实验数据，全面理解凝聚体在蛋白质聚集病中的作用。生物物理学、化学、生物学和医学等领域的专家需要合作，共同解决生物分子凝聚体在蛋白质聚集中的作用机制和治疗潜力。发展新的生物标记物和成像技术，以便于在疾病早期诊断和监测凝聚体的变化。还需要进一步了解凝聚体的调控机制，研究细胞如何调控凝聚体的形成、稳定性和解聚，以及这些过程如何与蛋白质聚集和神经退行性疾病的发展相关联。
通过深入研究这些领域，我们可以更好地理解生物分子凝聚体在蛋白质聚集和神经退行性疾病中的作用，并为开发新的治疗策略提供理论基础和实验依据。
参考文献：
Visser,
B.S., Lipiński,
W.P. & Spruijt, E. The role of biomolecular condensates in protein
aggregation. Nat Rev Chem (2024).
https://doi.org/10.1038/s41570-024-00635-w
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