昨天写的太匆忙，没仔细看，回过头来发现自己大错特错，索性就删了重写吧。
谢天谢地，在进入一期临床4个半月后，KT-621的核心专利终于公开了。
两篇专利其实是同一个优先权的两个分案。初步看似乎是根据实施例的活性拆成两篇（另一篇实施例活性大多很差）。
专利内容上，是相当丰富的。一篇专利2000多页，另一篇1000多页。至于为何这么多内容，除了近2000个实施例、反应路线和多维度生物学评价外，剩下的都是反反复复的保护范围了。嗯，几乎又是保护了个遍。想要fastfollow破解专利，肯定是个很头疼的问题。
那么，621的warhead到底是哪一个呢？答案是都不是。。。。。。
而是一个完全崭新的结构骨架
。
当然如果要说违反常理的便是磷酸肽类warhead设计PROTAC，很难达到皮摩尔活性以及口服生物利用度。
另一个违反常理的便是Kymera这个warhead的结构骨架，违背了大家的传统认知。
如果要解释的话，我只能猜测这个结构来自于DEL技术筛选
。
证据也是有的，比如此前提到的Novartis发现的“分子胶”样的BRD4/BRD
这也同时证明了，PROTAC/分子胶这类降解剂理论中只需要warhead与POI存在基础亲和力便能诱导POI降解。
当然，这个化合物具体怎么与STAT6结合并形成三元复合物，便需要计算化学与结构生物学去解释了。
此外，一个有意思的点在于，Kymera在专利中还研究了STAT6的泛素化位点：
通过对比内源性诱导与代表性PROTAC诱导的STAT6泛素化结果分析，很显然504与630的赖氨酸便是STAT6最主要的泛素化位点。这种程度的研究是此前PROTAC领域很少见到的。
图一表明了I-1具有超高的potency：一小时DC50便已达到了169 pM，24小时的DC50甚至达到了2 pM！恐怖如斯。选择性方面，对STAT家族其他蛋白具有非常高的选择性。
表征评价上，TRAC与CD23两个体系评价上对IL-4，IL-13的抑制活性也达到了皮摩尔级别。
甚至在与度普利尤单抗的比较中，其对IL-4、IL-13的抑制活性也略胜一筹。
如此惊人的数据，说明I-1便是KT-621吗？恐怕并非如此。
从Kymera此前披露的KT-621的临床前数据看，显然与专利中的数据有出入。但也大差不差。
那么KT-621到底长啥样呢？这里我就不仔细猜了。但从专利中1500多个实施例中也不难看出，尽管Kymera做了一系列的结构多样性，比如在linker连接位点，linker的类型，E3的选择，CRBN配体多样性等方面，
warhead却几乎没有变化
。那么，分析一下SAR，很容易便可以确定KT-621的大致结构范围。
与此同时，专利中出现的克级手性拆分，似乎也能证明一点问题。当然数据是否真实就不保证了。
最后说几几句，这就是完全FIC的底气，临床先推，专利可以晚申请。我一期临床都快做完了，专利才公开。Fastfollower们，现在肯定在绞尽脑汁做专利突破。等follower们终于搞定PCC了，准备IND了，Kymera三期注册性临床都已经启动了【
Kymera财报发布股价重挫14.5%：业绩隐忧与市场焦虑何解？
】。
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