作者：山顶洞人 来源：蒲公英
看到蜗牛发布的帖子《工艺核查的目的》，里面提到某质量总监的观点，“说根据我们的判断：工艺核查不会在短时间内进行。”不禁默然，联想到前几天看了篇文章《棋到中盘：一致性评价这五年》，里面有句话让我颇有共鸣。“在你兴高采烈的拿着CFDA版橙皮书准备大干一场的时候，你其实可能已经出局了。”
有感于近年来的实践感悟，也久未动笔，便随笔漫谈一番。
在我印象中，工艺核查征求意见稿出具也有一段时间了，一度曾经密集出台了两稿征求意见，引发了广泛关注。以至于大家忐忑不安又翘首以盼，就像在等待楼上夜归那哥们的另一只靴子落地的回想。然而随着时间的推移，淡定、淡然、乃至现在淡忘甚至有些乐观的麻木起来。
事实上，参照临床核查的历史，我们就能看到，命运总是喜欢来个恶作剧的。也需再等几年后，也写上一篇《棋到中盘：工艺核查这五年》，或许会有一句类似的话，等你兴高采烈的拿到工艺核查正式公告准备大干一场的时候，你可能已经出局了。
为免不必要的纷扰。首先申明：以下内容纯属揣度，如有不实，请勿追责。
前几天看到一个对“杜大姐”的访谈文章，里面提到“现在的中国制药创新环境，真正到了良币驱逐劣币的时候。国家层面在鼓励中国创新企业，政策支持力度也是空前。”这句话只要把创新两个字换成制造，我想也大体说得过去。
不记得是在哪里看到的一个统计，近两年CFDA发布的政策是过去20年的总和，无论是数量还是质量。这已经揭示了一个趋势乃至环境，制药业的转型升级在宏观层面下都已经定了基调，药品制造亦不能免俗。但讽刺的是，无论什么时期，总有人带着逃避的心态想着，官方总不能一下子弄得太狠，逼死太多影响恶劣（诸如断货等等）。
但看看历史就知道，这是另一个喜欢打脸的家伙。从10版GMP的实施，到临床核查，再到一致性评价。官方总是堂堂正正的用阳谋分化了那些看似强大实则弱鸡的联盟。有实力的拥抱变革者，联手奉献了一曲精彩的双人舞，确保了药品供应的大体稳定，剩下的自然是不经意的忽略了。有句话其实说得很好，强者从不需要朋友，弱者才重视友谊。虽不绝对，但此情此景恰如其分。
商场上迟钝麻木的后果就是快鱼吃慢鱼。如今药品制造这个行当的节奏，已经不亚于商场如战场的火情了。依然是引用《棋到中盘：一致性评价这五年》中的一段话，大企业怎么就能抢首家呢？答案是，机会是留给有准备的人。在摸着石头过河的现状下，等待只有死路一条。就工艺核查而言，之所以连出几版征求意见稿后，突然刹车，改为出了个化学药品的工艺变更技术指导原则。我猜测是官方的预估不足搞错了次序，就像先推出一致性评价，才发现得先解决工艺一致性问题，然后又发现要先规范指导如何进行工艺变更；如果继续延伸下去，或许还要解决辅料GMP实施的等等问题。然而没有然而，药品生产企业是药品质量的主体责任人，这句话就够了，觉得企业可怜可悲的，参照前段最后一句话。
但是准备并不是大企业的专利，资源也不是坐以待毙的借口，只有什么都不做，才是弱者的标签。纵观国内外工艺控制的差距，大致分为三点：
一、辅料质量的差异。
二、制药设备的差异。
三、工艺技术人员的水平。
前两者虽然直至目前仍有差距，乃至成为部分企业拒绝加强工艺控制水平的借口。但是相对来说，最后一点才是决定性的因素。因为国内辅料和制药机械的水平得到了长足的进步，更不要提很多企业直接采用了进口辅料和药械。但是相对来说，对于工艺理解的水平，还是很有差距的。
就这次发布的指导原则来说，里面提到大凡变更，都要对比研究。对比对比，要求的是有前有后，变更后的不用提醒，事到临头了，再蠢的人也会去抱抱佛脚的。然而，变更前的研究呢？平时对工艺漠不关心，以为有本批记录，统计几个工艺规程规定的工艺参数，就是数据统计、趋势分析、年度质量回顾、工艺研究、持续性工艺确认？平时产品只要实验室没检出什么超限超标，就窃以为工艺稳定、持续可控？然后每年的质量回顾，照着模板画几个图表，下些不痛不痒的结论，然后束之高阁，就是质量体系？等到真的迫在眉睫，准备做变更的时候，才赫然发现，欠下的债总是要还的，居然还要把以前的烂工艺规规矩矩的做三批，也不知道多少老板的钱就这么被付之流水了。
事实上，就固体制剂的释放和溶出来说，已经对于颗粒的性状、流动性、堆密度、休止角等等都提出了相应的要求。而这些测试并不复杂，耗费的成本更是可以忽略不计。但去实施的企业又有多少？工艺验证、乃至于在线监测涉及到这些方面，去提供数据证明工艺持续性确认的有多少？一种情况是，稳定可控的工艺，会主动寻找需要监测的在线指标，而不是拘泥于注册资料所限，提前做到预判，最终实现稳定可控。
而另一种就是如前所说，直到工艺处问题了，才急急忙忙开始调查，却无从着手，最后大骂一句，当初这帮狗娘养的研发鸟人，或者找个可怜的供应商当背锅侠？
曾经听过一个老板说，在中国，人力是最不值钱的，也是最值钱的。这句话如果从业者去实现个人价值的本身来看，也无疑是正确的。与其去抱怨不公正的待遇，不如去努力专研技术，到时候天下之大，何处不可去？与其去抱怨供应商的不给力，何不自问对工艺的理解又有多少？或许会发觉，我们还没有对供应商指手画脚的资格。每一次制药机械的革新，都来自于制药业的需求，例如高速压片机的诞生；而相辅相成的是，促进了辅料技术的推进，例如新型微晶纤维素的问世。但我相信，那些还抱着等待心理的人，是不会真正明白何谓需求、何谓动力的。有趣的是，这些人在叫嚷起老板不给钱时，是最响亮的。
就个人的经验而言，当初注册工艺的不严谨，只要不是离谱到过分的程度，其实大多可以挽救。举个例子来说，同样是改善流动性，简单粗暴的方法是加点料，然后遗患深远。但通过工艺过程的细微和精细控制，去改善颗粒成型的性状，也有可能去解决这个问题。我们知道影响工艺的因素有人机料法环很多因素，针对某个问题，我们也许会借助帕雷多图去寻找最关键的影响因素，从而确定最终的解决办法；但与之相对的，如果能够把其它的次要因素都提升一个足够的水平，它们累加起来的改善程度或许更优于前者。不积跬步无以至千里，反过来说，沉下心来步步坚实，直至拨云见雾，或许不经意间已一览众山小。
曾经98版GMP的时候，有一句非常有名的话，叫硬件不足软件补。后来因为成了投机者们广泛应用于应付检查的手段而声名狼藉，直至今日被弃如敝履。但是个人认为，这句话仍然有可取之处。例如拿一度沸沸扬扬的工业4.0来说，我是真心不感冒。高速自动化、智能化的产线，诚然可以从检测性、稳定性上大大降低工艺过程的风险。但如果缺乏对工艺的深入了解，那多半沦为高大上的表面文章，更不要谈从实际需求的角度，在硬件投资上运用质量源于设计的理论。如果从成本的角度来说，按照风险管理的原则决定资源的投入水平的话，应该是好马配好鞍。如果有钱任性，那么还有另一句，不适用和多余的东西如果起不到积极作用，那就绝大概率会带来不可知的负面作用。
立足于需求，投入于风险，超脱于现状，甘守于实践，执着于细节，醉心于工艺。可不忘初心。
