常州大学于金涛课题组Adv. Synth. Catal.：三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应

CBG资讯 · 公众号 · · 2023-03-09 10:27

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导语

含多氯甲基的结构广泛存在于天然产物及具有生理活性的药物分子结构中，多氯甲基本身也可以方便转化为其他官能团，因此，以简便的方法在特定结构中引入多氯甲基（三氯甲基或二氯甲基）是一项非常有意义的工作而受到广泛关注。喹喔啉酮是一种具有独特的药效团，以喹喔啉酮为核心骨架的分子，尤其是C3-苄基衍生化的喹喔啉酮分子，同样具有重要的生理用途。在市售临床药物分子中，也有C3-苄基衍生的喹喔啉酮结构的身影。近日， 常州大学于金涛课题组 以铁(II)为催化剂，市售氯仿为三氯甲基自由基源，实现了与烯烃、喹喔啉酮的三组分反应，得到一系列三氯甲基化的3-苄基喹啉-2(1 H )-酮类化合物。相关研究成果在线发表于 Adv. Synth. Catal. （DOI: 10.1002/adsc.202201307）。

前沿科研成果

三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应

多卤甲基广泛存在于天然产物中，含二氯甲基或三氯甲基的化合物也经常应用于医药、农药以及有机功能材料等领域。因此，从简单原料出发引入多氯甲基成为有机合成中的一个重要课题。在这一领域中，烯烃的自由基双官能团化反应，由于可以同时引入两个相邻官能团而广泛应用于含多氯甲基结构的构建。在大多数情况下，烯烃对含氯甲基化合物的双官能化过程涉及双分子自由基加成过程。氯甲基自由基引发的多组分反应，尤其是对具有生物活性结构后期修饰的反应，研究尚少。在这里，作者将以三氯甲烷为三氯甲基自由基来源，与烯烃、喹喔啉-2(1 H )-酮反应，实现三氯甲基化3-苄基喹喔啉-2(1 H )-酮的高效合成。

（图片来源： Adv. Synth. Catal. ）

作者首先开展了基于模型反应的条件筛选，最终确定了最佳反应条件为：喹喔啉酮与苯乙烯的摩尔比为1.5:1，使用10 mol%的Fe(OTf) ₂ 为反应的催化剂，DTBP（过氧化二叔丁基）为氧化剂，并进入3当量的甲酸，在三氯甲烷溶剂中、100 ℃反应12小时。随后作者探索了苯乙烯的底物范围，对于苯基环上有氟、氯、溴、三氟甲基、氯甲基取代的苯乙烯，均可得到相应的产物，产率为62%-76%。间位有取代基的苯乙烯衍生物也能以中等至良好的收率得到目标产物。相比之下，邻氯苯乙烯由于空间位阻效应，产率相对较低。杂芳基烯烃反应性较差，其中2-乙烯基噻吩的产率仅为15%。克级放大反应也很顺利，得到1.1克的产物（产率为58%）。

（图片来源： Adv. Synth. Catal. ）

接下来作者研究了喹喔啉酮的底物范围。带有不同N-保护基(乙基、丙基、丙炔基、氰甲基和2-氧代-2-苯乙基)的喹喔啉酮与苯乙烯和CHCl ₃ 均能顺利地反应得到产物。N-甲基喹喔啉-2(1 H )-酮的苯环上的甲基、氟、氯、溴和甲氧基等官能团具有良好的相容性。N-苄基保护、N-无保护的喹喔啉酮均可顺利反应得到目标产物。

（图片来源： Adv. Synth. Catal. ）

此外，CH ₂ Cl ₂ 也可用作二氯甲基自由基源，在标准条件下合成二氯甲基化的3-苄基喹喔啉-2(1 H )-酮。但由于由于CH ₂ Cl ₂ 中的C-H键的离解能相对高于CHCl ₃ 中的C-H键离解能，产率相对较低。其它多氯烷烃如1,1,2 -三氯乙烷和1,1,2,2-四氯乙烷均能与1-甲基喹喔啉-2(1 H )-酮和苯乙烯反应得到产物，产率也较低。

（图片来源： Adv. Synth. Catal. ）

作者进行了一系列的衍生化反应，如在LiAlH ₄ 还原条件下， 3aa 经分子内亲核取代得到三环稠和结构5-甲基-3-苯基-1, 2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2- a ]喹喔啉 7 。在KOH碱性条件下，又可以得到氯代环丙烷化的产物 8 。此外，N-无保护的产物可以与POCl ₃ 反应生成2-氯喹喔啉衍生物 9 。有趣的是，当用CDCl ₃ 代替CHCl ₃ 时，以1:1.3的比例得到无法分离的三氯甲基化产物 3aa 和甲基化产物 10 。然而在使用CHCl ₃ 作为溶剂的反应中并没有发现甲基化产物。这表明亲核性的三氯甲基自由基比亲电的甲基自由基更易于与苯乙烯双键加成，且从CDCl ₃ 中夺取D比从CHCl ₃ 中夺取H慢得多。

（图片来源： Adv. Synth. Catal. ）

（图片来源： Adv. Synth. Catal. ）

最后，作者通过控制实验证明了反应的自由基途径。首先，铁(II)促进的DTBP裂解产生叔丁氧基自由基 A ， A 从CHCl ₃ 夺取氢原子形成自由基 B 。 B 与苯乙烯 2a 的加成生成苄基自由基中间体 C 。接着，苄基自由基 C 加成到 1a （或质子化的 1a ）的C3-位点生成氮中心自由基中间体 E （或自由基阳离子 D ）。然后，中间体 E 被Fe(III)氧化生成阳离子中间体 F ，脱质子化之后得到产物 3aa 。此外， A 的分解产生甲基自由基，这是在CDCl ₃ 中生成甲基化产物 10 的原因。

总结

作者开发了一种铁(II)催化的喹喔啉-2(1 H )-酮与烯烃和CHCl ₃ 的高效C3−H三氯甲基化反应。以DTBP为氧化剂，以中等至良好的产率得到各种三氯甲基化C3-苄基喹喔啉-2(1 H )酮。三氯甲烷作为三氯甲基自由基来源，实用性高。

近年来， 常州大学于金涛课题组 在多氯甲基化领域做出来许多标志性成果，以二氯甲烷为二氯甲基自由基来源、三氯甲烷为三氯甲基自由基来源，在无金属存在的条件下，通过与各类烯烃的自由基加成、环化过程，得到一系列多氯甲基化的重要杂环结构（ Adv. Synth. Catal. 2021 , 363 , 305； Adv. Synth. Catal. 2022 , 364 , 1085； Org. Biomol. Chem . 2018 , 16 , 5752; Tetrahedron Lett . 2020 , 61 , 151499; Org. Biomol. Chem . 2022 , 20 , 5259）。

于金涛课题组简介

常州大学于金涛课题组Adv. Synth. Catal.：三氯甲基自由基引发烯烃与CHCl3和喹喔啉酮的三组分反应

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