Hippo
-YAP1通路是一个进化上保守的信号级联反应，控制器官大小和组织再生。
Hippo-YAP1信号的失调促进了几种类型癌症的发生和发展，包括胃癌（GC）。
由于Hippo-YAP1通路调控成千上万个基因的表达，确定哪些靶基因在YAP1驱动的致癌程序中起作用对于寻找应对策略至关重要。
2024年7月24日，香港中文大学康伟团队在
Cancer Research
（IF=12.5）在线发表题为
“
FOXP4 is a Direct YAP1 Target that Promotes Gastric Cancer Stemness and Drives Metastasis
”
的研究论文。
该研究发现FOXP4在YAP1驱动的胃癌发生中起到关键作用，通过维持干性和促进腹膜转移。
失去FOXP4会削弱胃癌球体形成并减少干性标志物的表达，而FOXP4的上调则增强癌细胞的干性。
RNA测序分析揭示了SOX12是FOXP4的下游靶基因，功能研究表明SOX12在YAP1诱导的致癌过程中支持干性。小分子筛选鉴定出42-(2-四唑基)雷帕霉素作为FOXP4的抑制剂，并且靶向FOXP4抑制了胃癌肿瘤的生长并增强了5-FU化疗在体内的疗效。总体而言，这些发现揭示了YAP1在胃癌中通过上调FOXP4来调控干性和肿瘤发生，而FOXP4通过上调SOX12实现这一过程。
靶向YAP1-FOXP4-SOX12轴代表了一种潜在的胃癌治疗策略。
癌症干性是癌症标志之一。它指的是癌细胞表现出类似干细胞的特性，如自我更新、分化成不同细胞类型的能力以及休眠。
癌症干细胞（CSCs），也称为肿瘤起始细胞，代表了肿瘤中的一部分细胞，据信它们负责肿瘤发生、转移、复发和多种癌症中的治疗抵抗。CSC通过驱动肿瘤生长和异质性、逃避免疫监视以及对环境信号做出反应，促进生存、增殖并保持干性特性。
根据CD44、CD24、CD29、CD90和CD133等表面标志物的表达，CSC可以从多种癌症和细胞系中分离出来。
由于大多数CSC携带导致信号通路失调的遗传和表观遗传改变，例如TP53突变、β-catenin过度激活或DNA甲基化。
多项研究还表明，癌症干性可以通过正常干细胞通路的异常激活或抑制来调控，如Wnt、NF-κB、Notch、Hedgehog、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR以及Hippo-YAP1信号通路。
模式机理图（图片源自
Cancer Research
）
Hippo通路，也称为Hippo-YAP1信号通路，最初在果蝇中通过突变筛选发现。
它是一个进化上高度保守的信号级联反应，作为器官大小、发育和细胞接触抑制的主控制器，并且它还维持细胞增殖、凋亡和组织稳态之间的平衡。此外，Hippo-YAP1通路的失调已被证明能够赋予几种重要的癌症特性，如控制细胞增殖、抗癌细胞死亡和赋予癌症干细胞特性。
它与多种人类癌症类型的发展有关，包括胃癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌以及食道癌。
作者之前揭示了Hippo-YAP1信号通路在胃癌发生中的驱动作用。
在这一通路的核心，作为转录共激活因子，YAP1主要与TEAD转录因子家族结合以促进细胞增殖，并在胃癌中发挥致癌作用。作者还总结了失调的Hippo-YAP1信号在胃癌中的功能作用。
在机制上，Hippo-YAP1通路通过调控成千上万的靶基因来促进肿瘤发生。然而，在胃癌中具有干性特性的直接YAP1靶基因尚未被识别。
本研究揭示了FOXP4作为一种新型干性标志物，通过调节YAP1信号在胃癌中促进肿瘤发生。此外，作者确认FOXP4主要通过SOX12来维持干性特性。最后，作者开发了特异性靶向FOXP4的潜在小分子。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-3074
