案例学习 | 一位14岁男孩害怕吞咽原来是表观遗传出了问题

这一天， 哈佛大学医学院附属麻省总医院儿科的Juliana Mariani博士接诊了一位“害怕吞咽”的病人。病人是一位14岁的男孩，在入院前2天吃晚餐时，因为一块鸡肉而噎住，此后便出现了严重的“害怕吞咽”的反应， 并且 即使把食物切成小块，他仍然无法完成进食。第二天，在尝试吃冰淇淋后又出现严重呕吐 ， 至入院前的三天中，他每天仅摄入710毫升的水，没有吃任何食物。据述，从出现“害怕吞咽”的反应开始，他 便 整天都需要母亲陪在身边，且 会 持续 产生 十分严重的“非理性恐惧”。追溯病史，患者近期并没有过发烧、感冒、咳嗽或是喉咙痛等症状。但在九天前的年度常规体检时，患者母亲提到在过去的几周里，他在睡觉时出现过几次吸气性喉喘鸣。

患者出生时体重3.6千克，据述随后的生长 发育均 正常。在婴儿期，发生过胃食管反流和牛奶蛋白过敏的情况。2岁半时进行了免疫接种，但此后的各类常规疫苗均被他父母拒绝接种。此外患者还有过角化病和湿疹 ， 没有服用过药物，目前也没有 过 过敏反应。

患者 的弟弟患有中度自闭症，且有小儿自体免疫神经精神疾病 ，该疾病 与链球菌感染有关 ，同时患有 维生素D缺乏症。患者父母都是健康的，外祖父患有心脏病和非胰岛素依赖型糖尿病，外祖母患过银屑病，死于乳腺癌，一位姑妈患有低血糖症，祖母患有高血压、低血糖症和充血性心力衰竭。在急诊部的检查中，病人表现得很焦虑，一直不自觉地打嗝。检测结果为体温36.1 c，血压127/64，脉搏67次/分钟，呼吸频率18次/分钟，体重54.1公斤，身高160cm，口腔粘膜干燥，性发展为Tanner stage的第4阶段，颅神经的检查结果正常，说话清晰，步态、力量、感觉和四肢的深部肌腱反应 检查 均正常，其余 的一些检测 部分也都正常。 但在血检中发现患者有严重的低钙血症和高磷酸盐血症 ，其他指标包括丙氨酸氨基转移酶的血水平，阿斯帕特酸转移酶，淀粉酶和脂肪酶等均正常。

由于患者有严重的、有症状的低钙血症，他被送进了儿童重症监护室(ICU)，进行心血管和呼吸系统监测和支持性护理。检查过程中，他仍拒绝吞咽， 伴有 持续打嗝，并会表达:“我不想死。”在儿科内分泌 相关 检查中，发现 他 腿部肌张力高，左侧面部有轻微抽搐的信号。

医生强调， 病人的这种“害怕吞咽”的情况可能危及生命。对吞咽的恐惧提示可能是气道狭窄，而气道狭窄会导致呼吸功能不全。 同时 医生还考虑可能是因为肿瘤（例如：肉瘤，横纹肌肉瘤，或淋巴瘤）而引起的机械阻塞、咽后部或扁桃体感染、囊性病变、舌下狭窄等等。甚至考虑可能是由狂犬病引起的神经肌肉功能障碍，颅内压增加或颅窝内质量效应(这两者都可能导致声带功能障碍)，Guillain-Barrésyndrome的Miller Fisher变体，Bell’spalsy的变体等等。

但在本案例中，患者没有持续喘鸣或呼吸窘迫， 而存在窒息的感觉很可能是由严重的低钙血症引起的 。低血钙症有可能导致癫痫发作、呼吸功能不全、呼吸衰竭、急性肾损伤、心电图改变(如:QT间期延长)，心动过缓，心肌功能障碍。 鉴于此医生尝试 对患者进行初步治疗，包括对呼吸系统和心血管的实时监测和补钙治疗。 在 入院后的第三天，患者血压恢复正常，逐渐不需要呼吸辅助， 同时 随着血钙水平的提高，他的“害怕吞咽”症状也得到了显著的改善。

低钙血症（hypocalcemia）是指血清蛋白浓度正常时，血清钙＜2.2 mmol/L 的相关临床症状 。 人体 钙的调节主要通过甲状旁腺激素（PTH）、维生素D和降钙素。由于患者已经14岁，医生排除了新生儿低钙血症的可能性。基于患者的各类血相检测指标，包括甲状腺激素水平是每毫升7.69个单位（参考范围，0.40到5.00）、血钙低、血磷高、甲状腺素水平高等，且没有遗传性骨病， 医生判断假性副甲状腺低能症（Pseudohypoparathyroidism）的可能，且极有可能是Pseudohypoparathyroidism1b 。

Pseudohypoparathyroidism （PHP）是一种罕见遗传病，可分为Ia、PHP Ib、PHP Ic与PHP II型，Ib的主要鉴别特征为 没有或者仅有极轻微的 Albright's 遗传性骨营养不良症（AHO）的临床表现。大量研究已证实 PHP 为一种罕见的基因缺陷病，发病与 GNAS 基因缺陷相关。GNAS 是一个复杂的印记基因，定位于20q13.3。主要由编码刺激性G蛋白α亚单位Gsα的 1～13 外显子及其上游的启动子序列(如 Nesp，Nespas，Gnasxl，A/B) 组成，其除了可编码异源三聚体 Gs 外，还可编码多种转录子，如 XLαs、A/B、NESP55 以及反义转录子AS 等，其中XLαs、A/B 及 AS 转录子均来自父系等位基因编码表达，而只有NESP55来自母系等位基因编码表达。PHP Ia型一般由GNAS1基因1-13号外显子失活性突变所致， PHP I b型与GNAS1基因三个差异甲基化区域（DMRs）的甲基化异常，母源的GNAS基因的大片段缺失，或GNAS基因上游的STX16基因的大片段缺失有关 。GNAS基因启动子区包含三个DMRs，即母源等位基因甲基化的1A、XLa和父源等位基因甲基化的NESP55区域。

为了找到该患者的致病原因，医生采用MLPA对患者GNAS1基因的甲基化及GNAS1基因与STX16基因 的 大片段缺失进行检测， 结果揭示了患者GNAS基因的4个甲基化异常区域，从而证实了其PHP Ib的诊断 。

而在 患者母亲 的 GNAS 基因甲基化 检测中，发现母亲 GNAS 基因 的 甲基化模式 是 正常 的，于是 推测患者甲基化异常可能是由于父源单亲二倍体导致。 为了验证上述推测，随后 进行微卫星连锁定位分析，结果排除了单亲二倍体的可能。

但患者的GNAS基因中所有的母源甲基化痕迹确实都消失了，这是患者甲基化异常从而出现假性副甲状腺低能症的原因。