1.
试验药物简介
IPATASERTIB
是
AKT
抑制剂
。
本试验适应症是
转移性去势抵抗前列腺癌（
mCRPC
）。
2.
试验目的
本研究将评价
Ipatasertib
加阿比特龙和泼尼松
/
泼尼松龙联合治疗相比安慰剂加阿比特龙和泼尼松
/
泼尼松龙联合治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的有效性、安全性和药代动力学特征
3.
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：
III
期
设计类型：单臂试验
随机化：
随机化
盲法：
双盲
试验范围：国际多中心
试验人数：总体
850
人，中国
200
人
4.
入选标准
1 签署知情同意书
2 年龄≥18岁
3 筛选时东部肿瘤协作组体力状况评分为0或1分
4 在首次研究治疗前28天内具有充分的血液学和器官功能
5 根据研究者的判断，有能力遵守研究方案
6 患者愿意并且可以使用电子设备来报告指定的研究结局（如症状严重度）。护理人员及中心工作人员可以帮助患者记录日志，不过患者必须能够独立理解并回答问卷。
7 预期寿命至少为6个月
8 同意保持禁欲（节制异性性交）或者采用避孕措施，并且同意不进行精子捐献
9 入组中国扩展队列的患者必须居住在中国
10 经组织学确诊为前列腺腺癌，无神经内分泌分化或小细胞特征
11 同意提供福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织蜡块（首选）或者用最近采集的肿瘤组织新鲜制作的至少15个（首选20个）未染色肿瘤切片，并且附有相应的病理学报告（包括肿瘤含量信息、Gleason评分和疾病分期），用于PTEN IHC和二代测序（NGS）检测以及方案规定的其他次要和探索性评估。如果只能提供12-14张切片，在与医学监查员讨论并获得其批准后，患者仍可能有资格参加研究。细胞学或细针穿刺抽吸样本不适用。经脱钙处理的骨转移肿瘤组织也不适用
12 有效的PTEN IHC结果（中心实验室进行测试并将结果直接发送至IxRS），PTEN IHC结果为“无效”或“失败”的患者不允许入组
13 根据实体瘤疗效评价标准，第1.1版（RECIST v1.1），在随机分配之前通过骨扫描中骨病变明确证据和/或通过CT和/或MRI发现的可测量软组织病变（至少一个靶病变）证实的、记录在案的转移性疾病
14 无症状或伴有轻度症状的前列腺癌
15 研究治疗开始前发生疾病进展，定义为至少符合以下任何一条标准： 按照PCWG3标准，有2次测定的PSA水平升高，2次测定时间间隔≥1周，而且第2次结果≥1 ng/mL -接受抗雄激素药物治疗的患者必须在停药后发生PSA进展（距离氟他胺末次治疗≥4周或距离比卡鲁胺或尼鲁米特末次治疗≥6周）。 按照RECIST v1.1和/或骨扫描PCWG3标准，放射学证据表明存在软组织疾病的进展
16 正在接受雄激素剥夺治疗加促性腺激素释放激素（GnRH）类似物或双侧睾丸切除术，而且在随机化前28天内的血清睾酮水平≤50 ng/dL（≤1.7 nmol/L） 接受GnRH类似物治疗的患者必须在第1疗程第1天之前至少4周开始治疗，而且必须在研究期间继续接受该药治疗
5.
排除标准
1 不能或不愿意吞咽整个药片
2 存在吸收不良综合征或影响肠道吸收的其他状况病史
3 具有临床意义的Child-Pugh B或C级肝脏病史，包括肝硬化、目前酗酒或已知伴有活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染
4 需要超过10 mg/天的泼尼松或其他等效剂量的抗炎皮质类固醇作为目前的全身性皮质类固醇疗法来治疗某种慢性疾病（例如风湿病）
5 在第1疗程第1天之前14天内发生需要静脉抗生素治疗的活动性感染
6 因为目前已知的活动性HIV感染或者因为使用免疫抑制治疗其他疾病导致免疫功能受损
7 在第1疗程第1天之前28天内进行过重大手术或出现显著的创伤性损伤或者预计在研究治疗期间需要进行重大手术
8 伴有室性节律障碍病史或相关风险因素，例如结构性心脏病（如重度左心室收缩功能不全、左心室肥厚）、未治疗的冠心病（症状性或诊断检查证实为缺血性）、过去6个月内发生心肌梗死或动脉血栓性事件、重度或不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会分级为III级和IV级心脏病或左心室射血分数下降（LVEF；先前记录的LVEF< 50%，无恢复相关文件）、具有临床意义的电解质异常（例如低钾血症、低镁血症、低钙血症），或伴有不明原因猝死或长QT间期综合征家族史
9 随机分配前5年内罹患过另一种恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的皮肤非黑色素瘤癌、充分治疗的原位黑色素瘤、充分治疗的膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌（Tis、Ta和低等级T1肿瘤），或者患者无疾病证据时已经接受可能的治愈性疗法并且被治疗医师认定为5年时复发率低于5%的其他恶性肿瘤
10 任何其他疾病；心血管、肺或代谢障碍；体格检查发现；或临床实验室检查发现，导致合理怀疑存在试验药物使用禁忌或可能影响研究结果的解释或导致患者具有治疗并发症高风险的疾病或状况
11 与小细胞或神经内分泌分化型前列腺癌相一致的病理学结果
12 目前或者在第1疗程第1天前4周内的任何时间使用阿片类药物治疗癌症引起的疼痛，包括可待因和右丙氧芬
13 包括化疗（例如多西他赛）或生物治疗（例如疫苗、免疫疗法）在内的用于治疗去势抵抗性前列腺癌的任何治疗
14 既往采用阿比特龙或其他已知的高效CYP17抑制剂（例如酮康唑、orteronel），或者可阻断雄激素合成的研究用药物进行治疗。既往采用伊曲康唑或氟康唑进行治疗是允许的
15 既往采用enzalutamide或其他已被批准的或研究用的高效雄激素受体阻断剂（例如ARN-509、ODM-201、或者galeterone）进行治疗
16 在第1周期第1天的4周以内，采用氟他胺（Eulexin）、类固醇类抗雄激素（例如环丙氯地孕酮、醋酸氯地孕酮）、雄激素或雌激素进行的先前治疗
17 在第1周期第1天的6周以内，采用比卡鲁胺（Casodex？）或尼鲁米特（Nilandron？）进行的先前治疗
18 在第1周期第1天的4周以内，采用5-α还原酶抑制剂进行的先前治疗
19 既往采用全身放射性药物（例如镭-233和锶-89）进行治疗。允许为了进行影像学检查而使用放射性药物。允许为了治疗癌症相关疼痛而进行局灶性姑息性放疗，前提是最后一次放射治疗距离第1周期第1天至少14天
20 既往采用已知可抑制PI3K路径的经批准或研究用治疗药物进行治疗，包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂以及mTOR抑制剂
21 在第1周期第1天前28周内使用研究用治疗药物
22 已知存在未经治疗或活动性CNS转移疾病（进行性或需要抗惊厥药或皮质类固醇类药物控制症状）；如果当地主管机构要求，将在筛选时进行脑部CT或MRI扫描
23 有CNS转移病史的经治患者如果符合以下标准，则允许入组： 按照非CNS入选标准，有可评价或可测量的疾病。在完成CNS靶向治疗后有放射学好转证据，而且在CNS靶向治疗结束至放射学筛选研究期间未发现疾病进展证据。无颅内出血或脊髓出血病史。 放疗结束至第1疗程第1天之间至少间隔2周，而且显著的（≥3级）急性毒性痊愈，不再需要≥10 mg/日泼尼松或等剂量的其他皮质类固醇类药物治疗
24 属于强效CYP3A4/5诱导剂或抑制剂或治疗窗狭窄的CYP3A或CYP2D6敏感底物的任何药物长期治疗或食品补充剂
25 未经控制的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥95 mmHg）有高血压病史的患者如果在筛查期之前或在28天的筛查期内可以通过抗高血压治疗控制血压，则允许入组
26 伴有垂体或肾上腺功能障碍病史
27 任何需要药物治疗的持续性心律失常（包括房颤）
28 进入研究时需要胰岛素治疗的1型或2型糖尿病 在研究治疗开始前≥4周接受稳定剂量口服降糖药治疗的患者允许入组
29 炎性肠病病史（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）、活动性肠炎（如憩室炎）
30 目前接受的药物治疗已知能延长QT间期
31 在激素敏感性前列腺癌化疗背景下，首次去势后间隔6个月以上开始化疗（即推迟HSPC化疗开始时间）。患者在化疗期间或完成化疗后3个月内不应该发生疾病进展（即HSPC化疗期间迅速进展）
6.
研究者信息
