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肺癌出现脑转移，怎么评估和处理？

丁香园呼吸时间 · 公众号 · · 2024-06-28 20:00

正文

肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%～65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型 ^[1] 。

美国 SEER 数据库的一项长期随访结果显示：在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为 11%、6% 和 12%。小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为 10%，诊疗过程中脑转移的发生率为 40%～50%，生存超过 2 年患者的脑转移发生率达 60%～80% ^[1] 。

脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。

近年来，随着外科手术、放射治疗和内科治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。本文结合相关文献指南汇总「肺癌脑转移」的诊疗要点，旨在与读者共同交流学习。

什么是肺癌脑转移？

肺癌脑转移是指在肺癌首次就诊时或在肺癌诊疗过程中脑部出现与肺癌病理类型相同的占位，包括单发转移和多发转移，根据转移部位可分为脑实质转移和脑膜转移。由于颅内病灶活检困难，临床上评估肺癌发生脑转移一般采用影像学检查手段，如增强 CT、增强 MRI 或 PET-CT 等。

肺癌脑转移的常见临床表现及体征

脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这 3 个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。

局灶性症状和体征包括：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症、视野损害等。丘脑、小脑、脑干转移瘤可产生丘脑综合征等相应症状及体征。脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别。

肺癌脑转移的检查手段

肺癌脑转移首选头颅 MRI 检查。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强 CT 敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用。有头颅 MRI 检查禁忌证的患者可行 CT 检查。PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。

腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。

对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行下一代基因测序（NGS）检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本 ^[1] 。肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。对于脑膜转移，《脑膜癌病诊断专家共识》建议将脑脊液细胞学作为诊断脑膜癌病的金标准，并联合应用免疫细胞化学与脑脊液循环肿瘤 DNA（ctDNA）技术，以提高脑脊液学诊断的准确性 ^[2] 。

肺癌脑转移的治疗原则

肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

对于无症状的 NSCLC 脑转移患者，可先行全身治疗。对于存在敏感基因突变的患者，优先推荐靶向药治疗；EGFR 基因敏感突变阴性、ALK 融合基因阴性、ROS1 融合基因阴性，或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者，则推荐行肿瘤综合治疗。

对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的 NSCLC 患者，应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目 ≤ 3 个，可采用以下治疗方案：（1）手术切除脑转移瘤；（2）SRT；（3）SRT 联合 WBRT。如脑转移瘤数目＞ 3 个，可行 WBRT 或 SRT ^[1] 。

对于初治无症状的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后再行 WBRT。对于有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT，预期生存时间＞ 4 个月的患者，可采用序贯 SRT 或同步加量的调强放疗对脑转移灶进行更高剂量的治疗。之前接受过全脑预防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）等 WBRT 的复发患者，再次进行 WBRT 时要谨慎评估，或建议对复发病灶进行 SRT 治疗 ^[1] 。

肺癌脑转移的治疗手段

WBRT

WBRT 是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。

■ WBRT 的适应证包括：

（1）NSCLC 脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗；

（2）＞ 3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量；

（3）NSCLC 脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗；

（4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；

（5）广泛期 SCLC 伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 患者发生脑转移时 WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高；

（6）SCLC 患者既往接受过 PCI 治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择 WBRT ^[1] 。

对于完整脑转移患者的 WBRT 适应症，2022 年美国放射肿瘤学会（ASTRO）给出了相应适应症 ^[4] 。

图 1. 完整脑转移患者 WBRT 的适应症（参考文献 4）

SRT

脑转移 SRT 包括 SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）和大分割立体定向放射治疗（HSRT）。

■ SRS 和 FSRT 治疗的主要适应证为：

（1）单发直径 4～5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗；

（2）≤ 4 个转移灶的初程治疗；

（3）WBRT 失败后的挽救治疗；

（4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗；

（5）既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超过 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑 SRS；

（6）局限的脑膜转移灶 WBRT 基础上的局部加量治疗 ^[1] 。

几十年来，WBRT 一直是治疗标准，但 SRS 单独治疗可应用于限制性脑转移，可以在很大程度上保护周围大脑功能。2022 年 ASTRO 对脑转移瘤患者单独使用 SRS 的指征做了相应具体阐述 ^[4] 。

图 2. 脑转移瘤患者单独使用立体定向放射外科（SRS）的指征（参考文献 4）

外科手术

■ 与保守治疗相比，外科手术具有如下优点：

（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；

（2）获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；

（3）外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。

■ 外科手术适应证：

（1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。活检术适用于：肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。

（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等，以上因素要单独评估，但手术选择还应整合所有因素，综合权衡。

■ 手术适用于：

①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除（SCLC 可不首选手术，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术）；

②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目 ≤ 3 个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果；

③＞ 3 个脑转移病灶的治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时，也应行手术减压 ^[1] 。

对于接受手术的患者，ASTRO 对这部分患者脑部放射指征也做了具体阐述 ^[4] 。

图 3. 接受脑转移瘤手术的患者采取观察、术前 SRS，或术后 SRS/WBRT 治疗的指征（参考文献 4）

化疗

尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障（BBB）对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是 NSCLC 脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。

以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给 NSCLC 脑转移患者带来生存获益。化疗也是 SCLC 脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是 SCLC 患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。建议对于广泛期 SCLC 伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑 WBRT ^[1] 。

靶向治疗

靶向治疗是 NSCLC 脑转移患者的重要治疗手段。第三代 EGFR-TKIs 包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制 NSCLC 患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。其他 TKI 药物还包括 ALK-TKIs、ROS1-TKIs 等 ^[1,3] 。

肺癌出现脑转移，怎么评估和处理？

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