今天介绍的方向是
R-Loop
,这个方向这几年发了很多“大文章”,已经有好多篇主刊了:
今天我们就先简单介绍一下
R-loop
,并梳理近
1
年来的代表性文章思路。
R-loop
是一种由
RNA-DNA
杂交链和一条被置换的单链
DNA
组成的三链核酸结构
。它在基因组中广泛存在。
R-loop
的形成主要有两种方式:顺式形成,即新生
RNA
在转录过程中与
DNA
模板链重新结合;反式形成,如非编码
RNA
与远处的
DNA
链杂交。
研究发现,
R-loop
在多种生物学过程中发挥重要作用。在
转录调控
中,它可以促进或抑制基因表达,例如通过影响染色质结构和
DNA
甲基化状态。在
DNA
复制和修复
过程中,
R-loop
既是关键中间体,也可能导致
基因组不稳定性
。此外,异常的
R-loop
积累与多种疾病相关,
如癌症和神经退行性疾病
。
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Alice
:
下面我们盘点相关文章的研究发现:
疾病与临床问题:
ARID1A
突变与免疫检查点阻断治疗(
ICB
)的响应相关;
细胞与分子过程:
ARID1A
缺失导致
R-loop
积累,产生细胞质单链
DNA
激活
STING
信号轴。
研究主要发现
ARID1A
缺失通过
R-loop
介导的
STING-I
型干扰素信号激活抗肿瘤免疫,其中
R-loop
对细胞的影响是
促进细胞质单链
DNA
积累
。
疾病与临床问题:
R-loop
异常积累导致
DNA
损伤和基因组不稳定;
细胞与分子过程:
hTERT
的
RdRP
活性调节
R-loop
形成。
研究主要发现
hTERT
的磷酸化形式(
p-hTERT
)通过与
TERRA RNA
结合来解除
R-loop
结构,维持基因组完整性
。其中
R-loop
对细胞的影响是
导致
DNA
损伤和基因组不稳定。
疾病与临床问题:
R-loop
异常积累导致基因组不稳定,与癌症等疾病相关;
细胞与分子过程:
PCAF
通过组蛋白乙酰化促进
R-loop
的释放。
研究主要发现
PCAF
通过促进组蛋白
H4K8
乙酰化,招募
MRE11
和
EXO1
,进而激活
Fanconi
贫血蛋白(如
FANCM
和
BLM
)来释放
R-loop
结构,维持基因组稳定性
。其中
R-loop
对细胞的影响是
破坏基因组稳定性,影响正常细胞功能
。
疾病与临床问题:
ALT
阳性神经母细胞瘤(
NB
)的治疗;
细胞与分子过程:
METTL3
通过
m6A
修饰促进
TERRA
的
R-loop
形成。
研究主要发现
METTL3
驱动
lncRNA TERRA
通过
m6A
依赖的
R-loop
形成靶向端粒,维持
ALT
阳性
NB
的端粒长度
,其中
R-loop
对细胞的影响是导致端粒损伤
。
疾病与临床问题:
晚期前列腺癌的生长抑制及化疗敏感性增强;
细胞与分子过程:
IGF2BPs
通过
m6A
依赖的方式识别并稳定
R-loop
。
研究主要发现
IGF2BPs
通过稳定
m6A
修饰的
R-loop
,抑制
DNMT1
结合
SEMA3F
启动子,从而上调
SEMA3F
表达,增强多西他滨化疗敏感性
,其中
R-loop
对细胞的影响是抑制细胞迁移和生长
。