每年将有1000万人死于这种疾病？他们的破局之道是……

药明康德 · 公众号 · 药品 · 2024-11-27 07:30

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▎药明康德内容团队编辑

编者按：抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）是21世纪全球最严峻的健康挑战之一。世界卫生组织（WHO）警告称，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，这也将超过癌症的死亡人数，使得AMR成为致死的主要原因。今年9月，《柳叶刀》的一项研究估计，仅在2021年，细菌性AMR就已经导致471万人死亡，相当于当年全球每16例死亡中，就有1例与细菌性AMR相关。

作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2022年“即刻行动”药明康德健康产业论坛上，AMR就是我们重点关注的方向之一。时隔两年，在今年的“世界提高微生物药物耐药性认识周”（World Antimicrobial Resistance Awareness Week，11月18日至24日）前后，让我们再次探访这个重要的主题，呼吁全球协作，共同抗击这一日益严重的健康威胁。

随着AMR这一全球性威胁的不断加剧，CARB-X在专注产品研发早期阶段的努力中发挥了关键作用。作为致力于加速AMR药物研发的重要平台，CARB-X的成立旨在为停滞不前的研发管线注入新动力。其核心使命是推动创新产品的研发，包括预防、诊断和治疗细菌感染的解决方案，从根源上应对AMR问题。药明康德内容团队采访了CARB-X研发主管Erin Duffy博士，深入了解该组织在抗击AMR方面的关键作用、战略重点，以及未来面临的挑战与机遇。

药明康德内容团队：Erin，欢迎您！祝贺CARB-X最近获得意大利政府提供的2100万美元支持。作为AMR领域的重要推动者，CARB-X在早期研发阶段扮演着独特的角色。能否请您和我们分享一下，是什么促使CARB-X选择专注于这一领域？又是什么激发了你们开展这项使命呢？

Erin Duffy博士：谢谢！我们非常感谢意大利政府的慷慨支持，同时也衷心感谢多年来为我们提供资助的其他机构，包括我们最大的资助方美国生物医学高级研究与发展局（BARDA），以及英国政府、德国政府、加拿大政府、惠康基金会、比尔及梅琳达·盖茨基金会和诺和诺德基金会。

CARB-X在AMR领域扮演着独特的角色，与其他组织有所不同。我们专注于早期研发阶段，而BARDA和AMR行动基金（AMR Action Fund）等组织则聚焦于下游的后期开发。CARB-X于2016年中成立，当时抗生素早期研发管线几乎完全停滞。我们成立的使命非常明确：推动药物的发现和早期研发，将疗法从初步筛选（hit-to-lead）推进到首次人体安全性试验的阶段。随后，BARDA和AMR行动基金等组织能够接力，进一步推动这些候选药物进入关键性研究并最终获得批准。此外，我们的任务还涵盖助力像是疫苗等预防性措施和快速诊断技术的研发，确保能够提供预防、检测和治疗细菌感染所需的所有关键工具。

药明康德内容团队：CARB-X是如何挑选支持项目的呢？在这个过程中，您认为最重要的评估标准有哪些？

Erin Duffy博士：这是一个非常好的问题。我们的选择方法随着CARB-X组织的发展不断演变。项目通过主动资助申请进入我们的项目组合。在早期，这些资助申请范围非常广泛，只要是与AMR相关的项目，我们都会鼓励申请。

随着时间的推移，并在2020年和2023年底完成战略组合评估后，我们逐步转向了更具主题化的方式。例如，在2022至2023年度，我们重点关注了几个特定领域。在治疗方面，我们主要支持针对例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等革兰氏阳性细菌感染的小分子药物，尤其是针对口服疗法的研发。此外，我们还致力于开发针对新生儿败血症主要细菌病原体的疫苗，并发布了一项涵盖淋病治疗、疫苗和诊断的跨领域资助申请。

每次资助申请分为多个阶段。首先，申请者需提交一份非保密的意向书，我们会根据申请内容是否符合资助主题进行初步筛选。通过筛选后，申请者需提交完整的项目提案，这些提案将由一组具备相关专业知识的外部专家进行深入评审。最后，申请者需向顾问委员会进行陈述，并解答任何尚未解决的问题。在项目遴选过程中，我们重点考量三个核心因素：所应用的科学或技术、拟议工作计划的可行性，以及团队的综合实力。这三方面在我们的决策中都起着至关重要的作用。

药明康德内容团队：CARB-X资助的项目通常会面临哪些挑战？能否请您分享一些关于这些困难的经验和见解？

Erin Duffy博士：我们按阶段为项目提供资助，这些阶段对应关键的研发环节，例如从初步筛选、先导化合物优化、临床前研究到首次人体试验。每个阶段都有明确的里程碑，既可以在必要时快速淘汰项目，又能够建立一个稳健的研发方案，确保项目具备推进的依据。通过这种分阶段评估的方法，我们能够逐步审查项目的进展，确保资源的有效分配和使用。

然而，我们也发现了一些常见的障碍。虽然可以逐一解决每个问题，但我们发现采取更主动的整体性方法往往更高效。例如，当我们注意到某些抗生素类别中普遍存在的问题，如肾毒性时，我们可能会设计并资助相关研究。为此，我们会发布研究需求书（RFP）或与合作伙伴开展合作，然后将研究结果、数据和工具分享给我们的项目团队以及整个生态系统。我们的目标很明确：如果能够为一个项目扫清障碍，我们希望这项努力也能为所有项目铺平道路。

药明康德内容团队：在AMR领域，从研究到实际应用的转化过程中会遇到哪些独特的挑战？

Erin Duffy博士：不同领域面临的挑战各有不同。例如，在治疗领域，细菌感染的特殊之处在于其靶点是外源性的，存在于人体细胞之外。与只需到达目标器官并发挥作用的药物不同，例如治疗高血压的药物仅需要到达心脏即可。抗生素不仅需要抵达感染部位，还必须穿透多个屏障。例如，在治疗尿路感染时，抗生素需要到达膀胱，并进一步进入细菌细胞内部。这意味着药物需要穿过多个细胞膜，同时避开能够将其排除的外排泵。因此，即使某种新型抗生素在实验室中表现优异，它还必须能够顺利进入细菌细胞，在细胞内停留足够长的时间并发挥作用，同时确保对患者安全无害。

图片来源：123RF

在疫苗领域，目标是彻底预防感染。通过疫苗预防细菌感染是一种理想的解决方案，但除了肺炎链球菌疫苗和b型流感嗜血杆菌疫苗（Hib疫苗）外，目前细菌疫苗的数量仍然有限，主要原因是基础科学研究的不足。例如，缺乏保护性相关指标是一个常见的挑战，而这些指标对于识别和优化抗原至关重要。此外，将动物模型中获得的有前景结果转化为临床应用同样面临重大障碍，这使得疫苗研发过程需要不断地学习和调整。

在诊断领域，挑战不仅在于区分细菌感染和病毒感染，还包括准确识别具体的细菌种类及其抗生素敏感性。这些因素对于研发精准、高效的诊断工具至关重要，也是诊断研发者亟需解决的核心难题。

药明康德内容团队：在诊断领域，您目前最关注的目标是什么？有哪些技术是您优先考虑推进的呢？

Erin Duffy博士：这是一个快速发展的领域，其理想目标是开发一种能够直接从全血检测血流感染的快速诊断工具，以有效地预防败血症。目前，这类检测通常需要通过细菌培养完成，耗时24到48小时，但对于败血症患者来说，这样的时间过于漫长。因此，加快检测速度至关重要。如今，已有团队开发出利用富集方法直接从全血中在4到8小时内获得结果的技术，这是一个显著的进步，但仍有进一步提升速度的空间。

快速诊断的需求会因使用场景而有所不同。在参考实验室，大部分检测以监测或辅助测试为主，这些结果尽管有参考价值，但通常无法立即用于治疗。而在需要快速决策的临床场景中，诊断结果需要在医生诊疗期间即时提供。目前，从实验室设备到家庭检测工具，医疗环境中可用的技术正在逐步扩展。与此同时，许多开发者正在探索如何调整现有平台以检测不同样本类型。我相信，随着这些技术的不断进步，我们将在未来看到它们为医疗领域带来的巨大价值和影响。

药明康德内容团队：对于CARB-X的发展潜力以及AMR研究的未来，您觉得最令人兴奋的是什么呢？

Erin Duffy博士：这是我从事过最令人兴奋且充满意义的工作之一。作为一名拥有治疗领域背景的专业人士，如今我涉足了治疗、预防和诊断这三个关键领域。AMR领域的创新令人印象深刻。许多人认为最前沿的科学仅存在于其他治疗领域，但事实上，在AMR领域，我们同样看到了广泛的创新，从针对新靶点到新（药物）类别的研发，以及非传统治疗手段的探索，各个方面都展现出令人瞩目的进步。

图片来源：123RF

例如，我们支持了GSK的一项靶向毒力因子（antivirulence）的项目，帮助其完成首次人体试验。目前，该分子正在1b期临床试验阶段。该分子靶向膀胱上皮细胞的FimH受体，阻止大肠杆菌和肺炎克雷伯菌附着于膀胱壁，从而有效预防尿路感染。此外，我们还支持研发针对生物膜的治疗剂、创新疫苗技术以及诊断工具。

我常说：“创新是有生命的。”但这种生命能否蓬勃发展，取决于我们是否能够提供持续的资金支持，并将这些成果转化为真正可用于患者的治疗方法。自2017年我们发放第一笔资助以来，已有18个项目进入人体安全性试验阶段，其中4个诊断项目已成功上市或进入后期试验阶段。关键不仅在于支持科学研究，更在于推动这些研究成果转化为能够切实改善患者生命的产品。

药明康德内容团队：我们该如何更好地提高公众对AMR的认识，并推动积极行动，防止其演变成更严重的公共健康威胁？

Erin Duffy博士：您们拥有一个能够超越传染病领域的平台，这对于提高公众对AMR的认知极为重要。让更多人了解AMR的重要性是关键。例如，从事免疫肿瘤药物研发的研究人员需要意识到，免疫功能受损的患者对有效抗生素的依赖。同样，透析患者以及许多其他医疗领域的患者也需要有效的抗生素和一个稳定的研发管线来保障治疗需求。

一位同事曾将抗生素比作“医学领域的救命灭火器”。这个比喻让我印象深刻：我们都会在水槽下放一个灭火器，但有多少人会定期检查它是否还能用？这种假设——认为抗生素永远都会存在——正是我们需要改变的观念。确保抗生素的可用性至关重要。

药明康德内容团队：如果您想向AMR领域的其他利益相关方传递一条关键信息，您最想说的会是什么？

Erin Duffy博士：对于AMR领域的同仁们，我想说：坚持下去，继续创新，并不断提高公众意识。CARB-X专注于“推动”激励，通过资助帮助创新者推动项目向前发展。但与此同时，我们也需要积极倡导“拉动”机制，确保这些创新成果能够顺利进入市场，获得应有的价值认可，从而构建一个可持续发展的生态系统。对于更广泛的群体，我想提醒大家，抗生素是挽救生命的关键药物。它们不仅高效且作用迅速，还能帮助患者尽快恢复健康，重拾正常生活。请认知并珍视它们在我们生活中的重要性。

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