CAR T细胞治疗后发生第二原发肿瘤的概率到底是多少？要不要在说明书上加黑框警告，这篇Clinical Cancer Reserach 的研究，回答了这个问题。
先说结论
：在18项临床研究和7个真实世界研究中，5517例接受CAR T细胞治疗的患者中，发现326例第二原发肿瘤，发生率为
5.8%
(95% CI 4.7-7.2)。与目前使用的肿瘤治疗手段的SPM发生率相似。
研究背景：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已然彻底变革了多种晚期 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，并且正逐步被应用于自身免疫性疾病以及实体瘤的治疗当中。尽管 CAR-T 细胞疗法已证实具备显著的临床疗效，然而，其也伴随着一系列与免疫相关的不良事件，其中包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），还有近来被认知到的免疫效应细胞相关的血液毒性（ICAHT）。在严重的情形下，这些毒性反应或许会导致非复发性死亡（NRM）。最近的一项荟萃分析表明，NRM 的估计值会因所使用的 CAR-T 产品以及主要恶性肿瘤的不同而有所变化，其范围在
5.7% 至 10.6% 之间
。在该研究中，大多数非复发性死亡是由感染所引发（超过 50%），但值得留意的是，有 7.8% 的死亡归因于与基础性淋巴瘤或骨髓瘤不同的
第二原发性恶性肿瘤（SPM）
。这引发了人们对于 CAR-T 细胞治疗后 SPM 的发生率及其分布模式的进一步思索，包括致命和非致命的病例。
CAR-T 细胞治疗后 SPM 的风险引起了监管机构的高度关注。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布了一项针对 CAR-T 疗法的黑框警告，着重强调了其在治疗后发生 SPM 的风险，特别是继发性髓系恶性肿瘤和继发性 T 细胞恶性肿瘤，这也迅速推动了该领域的研究。一项研究显示，在报告给 FDA 不良事件报告系统（FAERS）中的所有独特 CAR-T 不良事件里，
4.3%
为 SPM 病例，其中以髓系肿瘤（如白血病和骨髓增生异常综合征 [MDS]）最为常见。然而，这些结果仅仅反映了向 FAERS 系统报告的可能性，而非真实的发生率，并且受到了显著的报告偏差的影响，在解读这些数据时需要谨慎（即缺乏真实的分母）。尽管此类药物警戒研究可能表明 CAR-T 疗法与 SPM 之间存在一定的关联性，但是 CAR-T 细胞与 SPM 的机制联系仍然不明确，可能与之前的治疗（如烷化剂、来那度胺、自体造血干细胞移植（HCT）以及 / 或者其他疗法）、CAR-T 细胞扩增所需的预输注淋巴清除以及 CAR-T 细胞引起的免疫抑制有关。此外，FDA 对 CAR-T 疗法后出现 T 细胞恶性肿瘤格外关注，原因在于这些患者接受了基因修饰的细胞疗法（如慢病毒或 γ- 逆转录病毒转导），可能存在插入性突变的风险。然而，在大多数肿瘤活检中并未检测到 CAR 转基因，这也使得将这些恶性肿瘤直接归因于 CAR-T 细胞产品本身变得困难。
研究设计：
我们在MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库中进行了文献检索。在提取SPM病例并确定其恶性起源后，我们使用随机效应模型分析了SPM的点估计值。
结果：
我们在18项临床试验和7项真实世界研究的5,517名患者中发现了326例SPM。中位随访时间为21.7个月，总体SPM点估计值为6.0%（95%置信区间，4.8%–7.4%）。SPM的估计值与治疗背景（临床试验 > 真实世界研究）、随访时间和之前的治疗线数相关，这些因素在荟萃回归模型中被确认是独立的研究层面风险因素。
四项将CAR-T与标准治疗进行随机对照的试验的亚组荟萃分析显示，两种治疗策略的SPM风险相似（P = 0.92）。在SPM亚型的分布分析中，血液系统恶性肿瘤是最常见的类型（37%），其次是实体瘤（27%）和非黑色素瘤皮肤癌（16%）。T细胞恶性肿瘤事件仅占少数（1.5%）。我们注意到SPM的分布在疾病和产品上存在特异性差异。
结论：
这些数据提醒我们，SPM是接受CAR-T细胞治疗的患者中具有临床相关性的长期不良事件。然而，
我们的研究结果并未表明CAR-T疗法的SPM发生频率高于先前的标准治疗策略
。
参考文献：
Tix T, Alhomoud M, Shouval R, Cliff ERS, Perales MA, Cordas Dos Santos DM, Rejeski K. Second primary malignancies after CAR T-cell therapy: A systematic review and meta-analysis of 5,517 lymphoma and myeloma patients. Clin Cancer Res. 2024 Sep 11. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1798. Epub ahead of print. PMID: 39256908.
