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【有机】上海有机所王鹏课题组JACS：钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-30 08:09

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导读

近日， 中国科学院上海有机化学研究所王鹏 课题组实现了 钯催化非活化烯烃的1,1-迁移环化反应，实现了对不同类型尺寸氮杂环和氧杂环的合成。 相关研究成果发表在 J. Am. Chem. Soc . 上。

杂环化合物是一类具有重要应用价值和显著生物活性的化合物，尤其是氮杂环和氧杂环，广泛存在于生物活性分子、药物、农药和天然产物（图1a）。在2015年-2020年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的164种小分子药物中，氮杂环和氧杂环所占的比例分别88%和26%。因此，从商业可得的原料出发合成杂环化合物的构建方法一直受到广泛关注并得到了极大的发展。过渡金属催化的简单烯烃和含有杂原子的两亲性试剂的环加成反应是实现高效构筑杂环化合物最有效和原子经济的方法之一，并广泛应用于天然产物和生物活性小分子的合成中。早期的研究的环化反应主要发生在碳碳双键临近的1,2位，并且大部分是使用高活性的反应底物，如1,3-共轭烯烃、联烯和有张力的环状烯烃等（图1b）。因此通过传统的烯烃和含有杂原子的两亲性试剂的环加成反应只能够完成对特定种类环状化合物的构筑。过渡金属参与的烯烃的迁移环化反应（migratory cyclo-annulation reaction, MCAR）为解决这一问题提供了可能。然而，非活化烯烃的迁移环化反应仍处于发展的初级阶段，仍面临着巨大的挑战：(1) 非活化烯烃的活性低，反应启动困难；(2) 反应的区域选择性控制，金属在迁移过程中有多个反应位点；(3) 副反应的抑制，包括烯烃的异构化、Heck类型副反应、底物的直接偶联等。王鹏课题组前期使用钯催化剂实现了非活化烯烃的远程1,n (n>2)-迁移环化反应，该策略能够实现一系列苯并类型六元到八元氮杂环化合物的构筑 ( Nat. Commun. 2022 , 13 , 5059.)。在此基础上，近日他们成功实现了钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应以构建不同尺寸的氧杂和氮杂环化合物 (图1d)。

图1. 钯催化烯烃1,1-迁移环化反应

为控制过渡金属在烯烃迁移过程中的方向，作者设计使用亚甲基醌中间体以扭转热力学稳定的环状金属中间体 (图1c)。作者预测了该反应的催化循环：首先Pd(0)与碘代物发生氧化加成形成Pd(II)物种，随后通过金属钯的 β -H消除和反插入步骤快速迁移到苯环的苄位得到 Int-III 。紧接着， Int-III 在碱的作用下快速转化位亚甲基醌中间体 Int-IV 。最后，发生分子内的氮或氧-Michael加成反应得到目标1,1-迁移环化产物 (图2a)。

首先，作者选用选择4-碘苯酚和 N -(戊-4-烯)-1-苯胺 1a 为反应底物，以 Pd ₂ (dba) ₃ 为催化剂， ⁿ Bu ₄ NCl为添加剂，DMF为反应溶剂尝试反应。实验结果表明，反应中存在两种环化产物，六元环化 3a 和五元环化产物 3a’ ，选择性为4.4/1.0 (图2b, Entry 2)。环化产物 3a’ 的形成来源于芳基钯对烯烃的插入时较差的区域选择性控制。经过对反应条件的优化，作者发现在醇类溶剂中反应的区域选择性得到了极大的提升 (图2b, Entries 1, 3−5)，在异丙醇为反应溶剂时，能够得到最好的反应结果：78%的收率和11.1/1.0的区域选择性 (Entries 1)。这一结果说明，醇类溶剂可能与芳胺底物之间形成了氢键，从而削弱了氮原子对金属的配位，进而提高了反应的区域选择性。此外， ⁿ Bu ₄ NCl在反应中也起到了至关重要的作用，移除该添加剂或使用其余的添加剂，反应效率均发生了大幅的下降 (Entries 7−9)。其中的氯离子可能促进了氧化加成并且稳定了反应中的环状中间体。

图2. 钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应

作者也对反应的机理进行了初步的探索，使用对碘苯酚和邻碘苯酚为底物时，均能够得到1,1-迁移环化产物。而使用3-碘苯酚、碘苯和对碘苯甲醚时，仅能得到Heck类型的副产物 (图2c)。这一结果印证环化反应历程中存在亚甲基醌中间体。端位D代底物 D-1a 能够在标准反应条件下以32%的产率得到目标产物 D-3a ，并且D原子分布在端位和其相邻位点 (图2d)。这一结果说明反应中经历了 β -H消除和反插入的金属迁移过程。此外，当使用C3位D代的底物 D-5a 时，在产物 D-6a 的其它位点没发现D原子。氘代实验说明，使用对碘苯酚为反应底物，形成了不可逆的亚甲基醌中间体，过渡金属的迁移过程被强有力的控制。

在最优条件下，作者对反应的底物范围进行了研究。实验结果表明，该策略能够构建一系列含有不同取代基的六元哌啶衍生物和苯并四氢喹啉衍生物 (图3)。该反应对烯烃碳链上不同类型的取代基都能够兼容，包括不同位点的偕二甲基、偕二乙基。通过该方法能够完成对不同类型螺杂环化合物的合成。此外，1,1-双取代烯烃也能兼容，能够以优异的非对映选择性得到目标环化产物 3l 。该反应也对碘苯上的不同取代基都能够很好的兼容，包括烷基、甲氧基、烷基醇、苯基、三氟甲基、氟、氰基和酯基等。

图3. 钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应构筑六元氮杂环

作者也将该反应应用于其它类型杂环化合物的合成中 (图4)。该反应能够顺利地构筑含有不同类型取代基吡咯烷化合物、螺状化合物和并环化合物。对多种类型的杂环都能够很好的兼容，比如，吲哚、吡啶和噁唑等。该反应同样也适用于对五元和六元氧杂环的合成。此外，该反应也能够兼容内烯烃，能够以52%的产率得到目标产物 6aa 。

图4. 钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应构筑杂环化合物

在完成底物范围研究之后，作者对反应的应用进行了研究 (图5)。使用该策略，仅需两步就能够在生物活性分子上引入五元氮杂环。此外，通过该策略也完成了对复杂生物活性分子的合成，比如：SEMR 16 、ERβLigand 18 、cytotoxic flavan 21 和 oxazolinylflavan 24 。

图5. 钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应应用

总结

综上，王鹏课题组发展了钯催化的非活化烯烃1,1-迁移环化反应以构建五元到七元氮杂环和氧杂环。酚羟基对反应的进行起到了至关重要的作用，通过形成亚甲基醌中间体控制过渡金属迁移的方向和环化反应的位点。该反应条件温和，能够兼容不同类型的取代基。此外，该方法也可以应用于生物活性分子的后修饰和合成，进一步体现在合成中的应用潜力。

【有机】上海有机所王鹏课题组JACS：钯催化非活化烯烃1,1-迁移环化反应

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