在肿瘤转移的研究中，癌细胞展现出明显的器官亲和性
（organotropism）
，如乳腺癌常转移至大脑、骨骼、肺及脑部，这一特性受到原发肿瘤微环境的复杂调控
【1】
。近年来，肿瘤微环境的物理特性，尤其是原发灶硬度的作用逐渐受到关注。研究表明，肿瘤内部存在显著的力学异质性，局部区域硬度差异可达数十倍，可能影响癌细胞的侵袭和转移行为
【2, 3, 4】
。然而，原发灶力学异质性是否驱动器官特异性转移，尤其是乳腺癌脑转移的分子机制，仍不清楚。
近日，香港理工大学
谭又华
团队在
Science Advances
上发表了题为
Local soft niches in mechanically heterogeneous primary tumors promote brain metastasis via mechanotransduction-mediated HDAC3 activity
的研究论文，
揭示了乳腺癌原发肿瘤中局部软生态龛通过力学转导机制促进脑转移的关键作用。
研究发现，这种软生态龛通过抑制力学信号传递，激活组蛋白脱乙酰化酶3
（HDAC3）
，赋予癌细胞脑转移能力。为应对这一机制，团队验证了HDAC3抑制剂的治疗潜力，在小鼠模型中显著抑制了脑转移的发生。这一发现揭示了原发灶力学微环境在器官转移亲和性的塑造中扮演着关键角色。
研究首先通过超声剪切波弹性成像技术确认，乳腺癌原发肿瘤内部存在显著的力学异质性。为探究其对转移的影响，研究者利用软和硬基质培养乳腺癌细胞，发现持续在软基质上培养的癌细胞
（软基质细胞）
表现出类似神经元的转录组特征，并与已知的脑转移细胞高度一致。体内外实验进一步表明，软基质细胞更易穿越血脑屏障，在脑环境中增殖和定植能力更强。在小鼠模型中，软基质细胞的脑转移发生率高达75%，显著高于硬基质细胞和对照组细胞。
为解析软生态龛驱动脑转移的分子机制，团队发现软基质抑制了癌细胞的肌动蛋白骨架和核-细胞骨架连接
（LINC复合物）
介导的力学转导，导致信号向细胞核传递减少。这一过程显著上调了HDAC3的表达和活性。HDAC3通过调控染色质结构，上调脑转移相关基因的表达。进一步实验表明，敲低或使用HDAC3特异性抑制剂RGFP966可显著削弱软基质细胞的脑转移能力。在小鼠体内，RGFP966治疗不仅降低了脑转移发生率，还减少了转移灶的体积和增殖活性。
为验证体内相关性，研究团队开发了一种基于NDRG1启动子的软生态龛荧光标记系统，在乳腺癌小鼠模型中分离出来源于软生态龛和硬生态龛的癌细胞。结果显示，软生态龛细胞表现出更高的HDAC3活性和脑转移潜能，与体外结果一致。临床数据分析进一步揭示，乳腺癌患者肿瘤中软生态龛标志基因
（如NDRG1）
的高表达与脑转移基因特征显著相关，而与骨转移无关，提示力学异质性在乳腺癌器官转移亲和性中的重要作用。
本研究不仅阐明了原发肿瘤中局部软生态龛通过力学转导和HDAC3介导脑转移的机制，还为基于力学微环境的肿瘤治疗提供了新策略。靶向HDAC3或调控肿瘤力学特性有望成为阻断脑转移的新手段。
香港理工大学博士后汤恺和博士生郑宇帆为本文共同第一作者，谭又华教授为通讯作者，香港理工大学杨莫教授和郑永平教授为研究提供了重要支持。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq2881
制版人：十一
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