正常人和小鼠组织中都含有致癌突变，甚至有时频率与癌症相似，那么在这种情况下机体如何维持组织功能不受致癌因素影响呢？之前的工作表明小鼠皮肤细胞可以采用不同策略来纠正由致癌突变引起的表型异常并恢复功能【1-3】，简而言之，活化的β-catenin（βcatGOF）突变细胞会从组织中消除，与野生型细胞相比，呈“失败者”命运，而组成型活性的Hras突变（HrasG12V）细胞则会被整合到正常组织中，呈“胜利者”命运，这种机制对于维持器官结构以及在肿瘤监测过程中必不可少。为了探究影响细胞竞争结果的机制，近日，来自耶鲁大学医学院的Valentina Greco和Rachel J. Perry合作在Nature Cell Biology杂志上发表了文章Metabolic rewiring in skin epidermis drives tolerance to oncogenic mutations，他们在单细胞分辨率上追踪同一小鼠内源性氧化还原比（NAD(P)H/FAD），发现βcatGOF和HrasG12V突变均会导致干细胞中氧化还原比迅速下降，由此产生的氧化还原差异在βcatGOF中持续存在，在HrasG12V模型中迅速消失并恢复至与邻近WT细胞相似水平，而利用二甲双胍可抑制线粒体氧化并可改变两种突变模型的细胞竞争结果。了解高度再生的皮肤表皮在存在致癌突变的情况下干细胞行为的代谢状态动力学十分重要，双光子显微镜深层组织成像【4】和光学氧化还原成像【5】能在保持观察组织的形态和完整性的同时，捕获被还原的NAD(P) H和被氧化的FAD的内源性荧光，动态测量细胞的代谢状态。为探究致癌突变β-cateninflox(Ex3)（即βcatGOF）表达后表皮干细胞氧化还原状态的变化，该团队用他莫昔芬-Cre诱导的H2BmCherry和βcatGOF共表达来识别病追踪βcatGOF细胞，发现βcatGOF突变干细胞中NAD(P)H/FAD比值迅速下降并维持多天，而邻近WT细胞的比值却在经历下降后逐渐恢复到稳态水平。随后，他们用同样方法处理了携带HrasG12V突变的小鼠，他莫昔芬诱导后同样使NAD(P)H/FAD比值下降，但随后恢复至与邻近WT细胞相同水平。NAD(P)H / FAD比值的降低表明净线粒体氧化增加，即葡萄糖作为TCA循环和下游线粒体氧化的燃料的偏好增加。二甲双胍是一种线粒体活性抑制剂【6】，于是该团队在WT、βcatGOF和HrasG12V小鼠的饮水中添加二甲双胍，测试该药物对13C葡萄糖输注后表皮糖代谢的影响。结果显示细胞中13C3-乳酸/ 13C6 -葡萄糖和13C3-乳酸/13C3-丙酮酸显著增加，NAD(P)H/FAD并没有下降，且在WT与两种突变体表皮之间未表现出明显差异，最终使得βcatGOF细胞不再被有效地从皮肤中消除，HrasG12V细胞也失去了增殖优势。综上，这项工作强调了代谢可塑性在维持表皮平衡中的重要作用，操纵氧化还原状态可以调节细胞竞争结果，这对治疗性地消除皮肤表皮的致癌突变具有重要意义。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01574-w
制版人：十一
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