福建物质结构研究所房新强课题组ACS Catal: Ru 催化 α-羟基烯酮的不对称还原异构化

▲第一作者：董文楠

共同通讯作者：房新强；张琪 

通讯单位：中国科学院福建物质结构研究所

论文DOI：10.1021/acscatal.4c05378（点击文末「阅读原文」，直达链接）

  

房新强课题组开发了一种钌催化α-羟基烯酮的不对称还原异构化反应。该反应选用α-羟基烯酮底物和Noyori-Ikariya类型的钌催化剂，以高对映选择性得到了一系列取代 α-羟基酮类产物。此外，他们进行的一系列机理研究表明这是一个包含α-羟基酮异构化和转移氢化步骤的反应。

  

1895 年发现的 Lobry-de Bruyn Alberda van Ekenstein (Ldb-AvE) 转化(也称为羰基迁移或 α-羟基酮异构化) 反应是糖化学和生命体代谢的重要反应。这种转化包括两个过程：差向异构化和醛糖-酮糖相互转化。1,2-烯二醇是其中的关键中间体。另外此类反应也在有机合成中起到过重要作用，例如，在紫杉醇的全合成中，该异构化是关键步骤之一(图 1)。

图 1 紫杉醇全合成的关键步骤

然而，Ldb-AvE 转化反应尽管在许多应用方面上具有重要作用，但该反应的不对称催化尚没有报道。在该反应不对称催化方面，挑战是显而易见的：首先，根据微观可逆性原理，催化剂也能够将产物转化回底物导致体系内是两种区域异构体的混合物；第二，高 ee 值的产物在碱或酸条件下容易发生外消旋；第三，体系内会发生一系列副反应，比如脱水和羟醛缩合反应。

  

(1) 房新强课题组在本文中报道了α-羟基烯酮的首次不对称形式还原异构化。该反应是在常规不对称转移氢化条件下使用过渡金属催化剂实现的。

(2) 本文报道的一种全新的将不对称转移氢化和α-羟基烯酮的异构化相结合的反应模式，是构建高ee值的α-羟基酮类化合物的新型手段。反应得到的高ee值的α-羟基酮产物普遍存在于天然产物和生物活性分子中。

  

结合最近几年 Ru 催化酮的不对称转移氢化反应以及α-羟基烯酮的异构化反应的研究进展，我们选用 α-羟基烯酮类底物1a和Noyori-Ikariya类型的Ru/Rh催化剂进行反应尝试。当然，α-羟基烯酮比较多的活性位点会导致反应的区域选择性难以控制。经过一系列的条件筛选，当使用催化剂E并将反应时间延长至4小时，反应以91%的产率获得 97% ee值的理论产物2a。

在最优条件下，我们对底物的适用范围进行了考察。首先，当更换芳基取代基R²时，不同电性的苯环会对产物的产率产生非常大的影响；当更换R¹取代基时，具有给电子基或吸电子基的芳环都有良好的反应效果；该反应也可以使用苯乙炔基作为 R¹取代基的底物，但反应的产率较低(图2, 2i)。之后，我们也使用了带有β取代的底物：在该情况下，催化剂E的产率只是中等。经过一系列的条件筛选，我们使用催化剂D以高产率得到了具有优异ee值的还原异构化产物(图2)。

图2 生成α-羟基酮类化合物的底物范围

之后，我们进一步扩大了底物范围(图3)。当底物为共轭二烯时，底物的两个烯烃单元都有可能发生转化，所以反应可能比较混乱。但我们发现，当使用α-羟基烯酮条件筛选中的最优条件时，反应仍然具有高的区域选择性和对映选择性，以83%的产率得到 97% ee值的4a产物(图 3, 4a)。二烯部分的转化具有高度区域选择性，产物中保留的烯烃单元对于产物的进一步转化是非常有价值的。

图3 生成乙烯基取代α-羟基酮类化合物的底物范围

在探究反应底物范围的基础上，我们进行了一系列的衍生化反应。通过对产物的一系列转化，我们证明了产物在应用方面的价值。

比如，我们使用NBS将产物转化为多种高 ee 值的四氢吡喃和四氢呋喃(图4)。具有多个立体中心的四氢吡喃和四氢呋喃都是许多天然产物和生物活性分子中的关键骨架，但目前这些化合物的简单合成仍然是化学领域具有挑战性的课题。因此，我们的方法为解决这一问题提供了一个新的路线。

图4 部分衍生化反应

经过一系列机理实验，我们提出了以下反应机制(图5)。在第一阶段，反应发生从1a到1aa的异构化。首先，在Et₃N存在下，1a的α-质子易于发生脱质子化反应并生成I的二醇中间体。I可以异构化为II。II和III之间存在共振平衡。III可以质子化得到IV。然后IV发生异构化反应生成1aa。在异构化过程中，H₂O参与了质子转移步骤。然后，在第二阶段中，钌催化1aa不对称转移氢化反应生成2a作为最终产物。

图5 可能的机理

为了进一步证明所提出机制的可行性，我们进行了一系列密度泛函理论(DFT)计算(图6)。对于1a到1aa的异构化(图 6a)，DFT计算表明：在整个过程中，总能量势垒为17.5 kcal/mol(1a→TS2)，自由能变化为-9.8 kcal/mol。因此，1a至1aa的异构化是可行的。对于1a到2a的氢化反应(图6b)，DFT计算表明：反应催化剂首先与1a形成络合物INT6，其中催化剂的N-H与1a中的羰基形成氢键。随后，INT6经历氢转移过渡态TS3，得到中间体INT7。该步骤的能垒为4.4 kcal/mol(INT6→TS3)。INT7通过过渡态TS4进行快速质子转移，得到产物2a。

图6 DFT计算

  

房新强课题组首次实现了α-羟基烯酮的形式上的催化不对称还原异构化。该反应得到了一系列具有高ee值的α-羟基酮。反应得到的高ee值的α-羟基酮产物普遍存在于天然产物和生物活性分子中。在机理方面，实验表明反应同时包括碱促进的 α-羟基烯酮的异构化和钌催化的不对称转移氢化过程。这项工作展示了ATH与其他过程相结合在解决具有挑战性的研究课题中的价值。

  

房新强研究员课题组研究方向为合成化学和催化化学，主要以“基团添加”为总体指导策略使用各类催化方法尤其是不对称催化实现羰基和羟基分子的转化；目前已经建立起三个研究方向：(1) 基于消旋酮、醇类分子的催化动力学拆分；(2) 1,2-二酮的选择性转化；(3) 消旋醇和酯的催化转化。他们的研究注重“基团添加”思想的应用，以方法普适性为重要特色，以解决不对称合成中的各类难点为重要目标，开发新反应、新策略、新研究领域，丰富有机化学的工具箱，不断拓展有机化学的界限。

课题组介绍：

http://www.fjirsm.cas.cn/fangxinqiang/

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