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关于合成研发的逻辑性思考--第四部分

E药研发  · 公众号  · 药品  · 2017-11-14 10:31

正文

无招胜有招

无招的问题,从实质上和佛学中的菩提本无树,明镜亦非台,本来无一物,何处惹尘埃是同一个问题。与庄子的无为,马的具体问题具体分析,与道可道,非常道,名可名,非常名是同一个问题,与索罗斯的反身性理论也同一个问题,与很多领域中的尖端的思想都是同一个问题,为什么会出现无招,为什么会出现菩提本无树这样的提法呢,我曾经花了很长一段时间试图去解释这些问题,我想是因为在他们的眼中,不论是物质也好,理论也好,都是相对的结果吧,例如在我们所有的理论当中,所有的对于客观世界的描述当中,实质上都存在着人的参与性在里面,我们的描述绝对不会是客观的,与参与的人有很大的关系,而参与的人的自身发展程度问题决定着他对事物看法一定会存在局限性,所以说真理是永远无限接近,不可能达到,所以理论永远是相对的,不会是绝对的,而在佛学中认识到了这种局限性,并扩展到同样认为物质之间也是一种相对的结果(其实从物理学上而言可以这样说,我曾经想过一个问题,就是如果我们是一种能够穿透一切东西的粒子而不会有任何羁束,那我们可以感受到什么呢),也就是我们所能够感知的外界的事物是人的肉体或借助的一些工具的参与的结果,而对于精神或者说合理的思维而言,如果仅仅感受到这种相对性,就很容易被事物所迷惑而不能够看到事物的本质,而试图研究事物的本质,建立合理的思维解释世界是每个行业的精英的共同的愿望,当认识到这些相对性后应用于各个领域就会以各种的形式表现出来,也就出现了色即是空、无为、无招、具体问题具体分析等的说法。


所以,我认为不要相信什么理论,即使是在一定条件下可以适用的,在运用的时候也一定考虑一下限制条件,我们可以使用理论来解释一些事情,但一定要自觉地知道理论本身是由人参与而形成的,这样的话,一旦有异常的现象,才可以及时地发现并予以研究解释,从而能够使感觉敏锐起来。


异常的关注

不论是为工厂的研发还是作为理论课题的研究,对于异常现象的关注是极其重要的。我认为,顶尖的合成研发人员是去制造异常,一般的合成人员是关注异常,而忽视异常的合成人员就比较难以把握方向了。因此,这也和我前面所说的,研发是一种研究规律的主动性的行为,是一个设计的过程,只有抱着研究规律的方式去做,才可能是去制造并研究一些异常。

在研究中需要对异常现象进行特别的关注,但是异常的觉察是在知道什么是常态的基础上的,因此需要知常才可以知异,那么在平时的训练中就需要将什么是常态表示出来并不断训练以强化,这样才可以获得能力上的提高。举个简单的例子,在化学反应中,反应物A与反应物B与溶剂C与催化剂D反应加料后升温到指定温度反应至指定时间完毕。以这个作为常态。那么,如果反应物B是用滴加的方式,那么这个方式就是异常,就需要去寻找异常的原因是溶剂效应、热传导问题、浓度问题还是其他什么原因,并利用这个原因所归纳出来的理论来进行实验设计和改进,进行相应的实验,从而在更高层次上进行理论的验证和实验的设计。同样,其他的与常态不一样的地方都可以进行同样的处理。这样就可以通过知道差异点在哪来寻找解决问题的关键在什么地方。


同样,如果知道了常和异,对于选题也大有帮助,因为我们就会不自觉地去思考别人的文献那些地方是常态,而哪些地方是异常,然后用自己的知识体系进行验证,通过各种方式考察异常的合理性,如果一旦出现不合理之处,就是机会来了的时候。


去除学科的概念

关于选题,我想还有一个问题就是脑袋里面不要有学科的概念,尤其是在年轻的时候,所谓的学科,是人为制造归纳出来的,庄子有句话,叫知天之所为,知人之所为,至矣,对于学科的归纳而言,有一定的合理性存在,但是对于某一个课题而言,这种合理性就要打折扣了,而且现在的所谓的各个学科的选课是经过很多人的诠释,早已没有了以前的严谨。不论是在研发上的选题也好,还是在生活中的选择也好,我相信一个木桶原理,木桶原理说的是桶能装多少水是由最短的木板决定的。因此,至少我们应该清楚,哪一块板最短,该如何去弥补它们。


庄子在《逍遥游》中记载了一则寓言故事,宋国有擅长生产预防冻疮药的一户人家,世世代代以在水中漂洗丝絮为职业。有个外地人知道这件事,甘愿用百两黄金的高价向他们购买这一预防冻疮的药方。他们召集全族的人商议,说:我们世世代代以在水中漂洗丝絮,收入不过几两黄金,今天一旦卖出这一秘方,便能得到百两黄金的高价,就卖给他们吧。那个外地人得到这一药方后,拿去献给吴王,告诉吴王这药方的人率领军队去抵抗越兵。当时正值冬天,吴越双方进行水战,由于吴国士兵用了预防冻疮的药,手脚都没冻伤,因而大败越军。为此,吴王特划出一大片土地封赏给那个献药方的人。


同样是能预防冻疮的药,有的人靠它得到封赏,有的人却只能用它维持世世代代以在水中漂洗丝絮的职业,这就是用法不同的缘故啊!这则寓言故事,说明一件用途相同的东西,在不同的场合使用,其效果就完全不同。因此,人们不仅要认识事物本身的用途,还要根据不同的需要,最大限度地发挥它的作用。只有这样,才能做到物尽其用。


我提这个寓言的目的是为了说明,为什么同样的思维方式,在不同的地方使用差别会这么大,同样,思维方式应用的地方不一样,所体现的效果也是截然不同的,对于没有受到训练的人来说可能会感到迷惑,但对于有自觉意识的人来说,这应该并视为一个正常的可解读并可模仿的过程。


创新的思维

我们再回到成就<=创新思维+文献的公式上去,我提过创新思维无非是替代、比较、反复等几招,就让我们以替代举例。对于研发而言,我认为至少应当考虑以下内容::


1、课题的替代

在研究课题当中,对各种异常现象进行剖析,然后估算研究这些现象与主目标研究的价值比较,就可以考虑到是否进行课题的替代了。很多的科学发现都是这样出来的,我觉得在一些条件优化的实验中,为进一步进行研究或者达到一些其他目的(如有文章的需要),课题替代尤其适用。我看很多的学生对于文章很发愁,实际上如果意识到这些的话,文章的问题我想是可以轻松解决的。无论什么文章,要求的无非是创新点,而创新点不应将自己的眼界仅仅局限在目标产物的合成上,而是要看在自己的实验过程中,哪些方面可以获得创新性成果。然后将之扩大化就可以变成一个较好的文章了。我曾经在一个药化的被喻为发文章的垃圾课题上,用一年多的时间完成从选题到实验到发了几篇SCIEI的过程(如果想进一步的话,还可以逐渐发一些,只是后来觉得为发文章而做工作有些没意思而放弃了)。而在此前我主要从事横向项目,从没发过一篇文章,所使用的方法就是这样的。


2、原料或路线的替代

这一点很容易理解,因为现在的很多的课题都是这样产生的,例如某个反应使用还原剂,使用其他还原剂来替代,而对于多步反应,则考虑使用其他路线来进行替代,而在药物化学中,如果与代谢相结合,则包括产物的替代,如药物中的前药的合成。


3、条件的替代

这一类在普通的期刊中是最多的,从文章的角度来说一般很难上SCIEI,但是对于工厂研发是很常用的优化工艺条件的手段,所采用的方法包括正交设计,均匀设计等。


4、催化剂的替代

使用其他的催化剂来替代现有的催化剂是一个很常用的手段,一个比较明显的例子如用固体超强酸替代浓硫酸,我看文章可不少。


5、理论的替代

这是难度比较大的,但是也是一个很常用的手段,象在液相色谱中就借用了精馏理论中的一些概念和方法,如理论塔板数等。实际上,对于每个人而言,都有自己的知识体系,在研究新的东西的时候,往往会将自己现有知识体系中所形成的理论普遍化,看是否可以适用到其它领域。在这点上和应用范围的替代有交叉点。


6、设备的替代

不同的设备三传的效果肯定是不一样的,而且不同的设备适用不同的要求,因此如很多的创新是改变一下设备的型式就可以了,比如将高压釜反应改为固定床反应等。


7、分析的替代

分析手段的不断完善使得分析的替代不断成为可能,如现在的药典修订,TLC逐渐被HPLC代替,就是这样。


8、应用范围的替代

在有创新点后,最重要的一个步骤之一就是应用范围的扩展。尤其是对于做方法学研究人员而言,绝对会做这个工作的。但对于一般的企业研发人员而言,可能这部分的工作就比较忽视了,实际上这个步骤是最容易出成果的地方


我想,如果了解了这些方法,就基本上不会被选题所迷惑,从而可以高效率地取得一些成果。当然,正如公式中所表达的,在这种方式背后,最重要的部分是文献的支持,也就是如何进行逻辑性的文献查阅工作,来完成文献查找和阅读的全面和高效。毕竟,我们前面提到了,一件用途相同的东西,在不同的场合使用,其效果就完全不同。因此,思维方式的着眼点应该提到战略的高度。正如一句话说的,努力会有结果,但不一定会有好结果,就是这样。

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