南开-齐迹&史洋︱AFM：分级靶向材料用于NIR-II光声成像引导的胶质瘤协同免疫治疗

胶质母细胞瘤（ GBM ）是最具侵袭性的恶性脑肿瘤，其特点是预后差、复发率高、多种治疗耐药性。目前 GBM 的治疗方法包括手术、放疗和化疗。然而， 这些方法存在局限性 。值得注意的是，免疫治疗因其高效、特异性和低毒性而已成为一种很有前途的治疗选择。然而，肿瘤浸润淋巴细胞水平低和高免疫抑制的脑肿瘤微环境显著阻碍了 GBM 的免疫治疗的有效性。

早期精准诊断 GBM 对于及时治疗和改善患者预后至关重要。 NIR-II 光激发 PA 成像可以提供更高的信噪比（ SNR ）和增强的组织穿透深度。这些特征使 NIR-II PA 成像成为诊断深部原位脑肿瘤的一种极具前景的方法。然而，实现 GBM 的高效和靶向的 NIR-II PA 成像仍然是一项具有挑战性的努力，这主要是由于缺乏同时具有高光吸收能力和光声转换效率的高性能 NIR-II PA 成像剂。此外，迫切需要开发治疗诊断平台，不仅能够促进 GBM 的 NIR-II PA 成像，而且能够激发强有力的抗 GBM 免疫反应，以同时进行 GBM 治疗。

近日， 南开大学 齐迹 和 史洋教授 等设计了一种 NIR-II 光声（ PA ）成像引导的光化疗协同免疫治疗 GBM 的分级靶向平台。 这一诊疗一体化纳米平台将 NIR-II 区光声成像肿瘤诊断与自协同精准免疫治疗相结合，为推进胶质母细胞瘤（ GBM ）等深位难治性肿瘤的诊断与治疗提供了前景广阔的新策略 。 研究成果发表于 Advanced Functional Materials 。这项工作为攻克深部低免疫原性脑肿瘤的诊断与治疗难题提供了一种新 策略。

研究设计与研究示意图

三、研究内容：

作者 设计并合成了两种 " 供体 - 受体 - 供体 " （ D-A-D ）型分子。通过密度泛函理论（ DFT ）计算深入分析分子结构。最高占据分子轨道（ HOMO ）和最低未占分子轨道（ LUMO ）电子云的分离表明其具有高效的分子内电荷转移（ ICT ）特性。计算结果显示， TTBSe 的电子带隙（ 0.90 eV ）小于硫取代分子 TTBS （ 0.97 eV ），这归因于硒原子具有更强的亲电性。

TTBS 和 TTBSe 在近红外区均表现出强吸收特性 。为了使疏水分子具有水溶性，将 TTBS 和 TTBSe 封装成 NPs ，分别得到 S NPs 和 Se NPs 。 Se NPs 具有更高的光热转换效率。 TTBSe 的强 NIR-II 吸收和高 PCE 使其成为 NIR-II 光热及相关应用的理想候选材料。与溶液状态相比， TTBS 和 TTBSe 的光致发光强度都有所降低。 TTBSe 的猝灭效果比 TTBS 更明显。这表明 TTBSe 的光激发态能量主要指向非辐射衰减途径，使其在 PA 和 PTT 的应用中特别有利。此外，为了开发一种光热激活前药，偶氮基团被设计为在热刺激下分裂，从而释放 PTX 。

纳米制剂的制备和表征

采用纳米沉淀法，将 TTBSe 和 PTX-Azo 制备成水溶性纳米粒（ SeP NPs ）。为增强其对 GBM 的靶向性，用胶质瘤细胞膜进行了伪装修饰。为突破脑胶质瘤诊疗中的血脑屏障限制，通过生物正交化学反应将转铁蛋白模拟肽 T7 偶联至细胞膜表面。最终成功构建了 SeP@MT 纳米粒。采用动态光散射（ DLS ）和透射电子显微镜（ TEM ）对纳米制剂的尺寸与形貌进行表征。 SeP@MT NPs 展现出卓越 的光热与光声性能。 此外该探针具有 光热触发活化特性。 SeP@MT NPs 中的 PTX-Azo 前药能在 NIR-II 激光照射下实现高效激活。

体内抗 GBM 的疗效

作者使用原位 GBM 模型评估体内胶质瘤靶向光免疫治疗的疗效。 “ SeP@MTNPs+L ”治疗显著延缓了肿瘤生长。体内治疗结果表明， SeP@MT NPs + L 治疗由于其强大的抗肿瘤特性，有效地减轻了脑胶质瘤的有害作用。用苏木精和伊红（ H&E ）染色染色结果表明使用 SeP@MT NPs + L 对肿瘤生长的抑制最为显著。 TUNEL 染色检测不同处理后体内 GBM 细胞凋亡情况。用 SeP@MT NPs + L 处理在脑肿瘤组织中产生了强烈的绿色荧光，表明肿瘤细胞内存在广泛的凋亡。这些结果强烈暗示了 SeP@MT NPs 在光照射下具有强大的肿瘤杀伤作用。

体内抗肿瘤免疫激活性质研究

作者开发了一种多功能的分级靶向纳米平台，用于 NIR-II PA 成像引导的 GBM 光化学串联免疫治疗。在静脉注射 GBM 小鼠模型后，纳米制剂有效地定位于肿瘤病变，发出明亮的 NIR-II PA 诊断信号，具有高信噪比和深组织穿透的特征，允许精确描述肿瘤的位置和大小，并为后续治疗干预提供可靠的指导。在 NIR-II 光照射下，轻度 PTT 和肿瘤特异性前药激活协同增强肿瘤细胞的破坏，放大抗肿瘤免疫反应。这一过程模拟了一个“热的”的肿瘤免疫生态位，重塑巨噬细胞表型，刺激肿瘤特异性 T 细胞免疫。联合免疫治疗效果可显著抑制 GBM 肿瘤，显著减少切除后胶质瘤的复发，并延长了治疗动物的生存期。 该诊疗一体化纳米平台为深部低免疫原性肿瘤（如 GBM ）的诊断与治疗难题提供了全新解决方案 。

Authors: Yuan Zhang, Xiaoying Kang, Jingyi Ma, Jia Li, Wenwen Chen, Shuxuan Yang, Wen Li, Yang Shi * , and Ji Qi *

Title: Hierarchical Targeting Nanoplatform for NIR‐II Photoacoustic Imaging and Photo‐Activated Synergistic Immunotherapy of Glioblastoma

Published in: Advanced Functional Materials , doi: 10.1002/adfm.202419395

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