【识林社区】优秀问答集锦13：临床CMC，FDA稳定性，干热湿热灭菌，美国放行检测，QC仪器验收，口固混合均匀度，中药提取委托等

@ 白 bai ： 推荐的重要参考文件：

1. FDA 关于 IND 年报的网页 IND Application Reporting: Annual Reports | FDA 。 这里介绍了 IND 申办者应提交简明报告，说明 IND 研究的进展情况。 并且列了详细的表格介绍要写哪些内容以及内容的要求。 其中关于 CMC 的就一句 “A summary of any significant manufacturing or microbiological changes made during the past year. ”

2. 还有一份辉瑞出的 PPT ： Guidance on CMC for Phase 1 and Phase 2/3 IND Applications ( 演讲者曾任职于 FDA 的 CDER ），见第 10 页的 CMC IND Amendments and Annual Reports 。 其中有更详细的对于 IND 年报 CMC 部分的要求。

实际经验：

实际写 IND 年报 CMC 部分的时候，会跟产品上市后年报写的结构大体一致（具体可参考 21CFR-314.81(b)(2) ），但会写的更加简要，会注意只放报告期间 ”significant manufacturing or microbiological changes made during the past year“ ，不会事无巨细都列。

@ 白 bai ： IND 阶段也是需要报稳定性数据的， FDA 对于 IND 阶段申报资料的具体要求可以看看这份指南 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products

而对于 in-use stability ， FDA 相关的文件见下（没有专门针对 IND 阶段的，应参考上面的文件确定 IND 阶段申报的详细程度）：

1. USP <797> pharmaceutical compounding-sterile preparations 无菌制剂的使用期限为产品使用中稳定性、无菌性和风险水平等因素导致的最短使用日期。 对于多剂量包装的无菌制剂，如滴眼液、眼膏剂等眼用制剂，软膏、气雾剂等创面用制剂，均应进行使用中稳定性考察。

2. FDA 的指南 In-Use Stability Studies and Associated Labeling Statements for Multiple-Dose Injectable Animal Drug Products ，虽然是动物药的，但是其中首段有指出 指出对于人用多剂量注射剂，有体积 30ml 、使用期限 28 天限制，或者可以进行支持性研究，在标签上可标注其他期限。

另外，如果 FDA 的专门文件不够详细，国际上的法规也是可以参考的，除了其他网友推荐的 ICH 和 EMA 的指南，还可参考 WHO 的 ECSPP TRS 1010 Annex 10 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products 的章 节2.2.11 In-use and hold time stability

@ 吴金妍： 依据 ： CTDM4Q （ R1 ） 3.2.P.2.6 相容性： 应说明制剂与复溶稀释剂或给药装置的相容性（如，原料药在溶液中沉淀、吸附至注射器相容性等），从而为说明书提供适当的支持性信息。

建议：

1 、考虑实际使用的情况，模拟最差条件下的临床使用，设计使用稳定性方案，以评估实际使用情况下产品的稳定性。

2 、使用稳定性研究可以参考强制降解试验的思路，经评估后选择敏感的检测指标、此种使用场景下风险较高或影响较大的检项进行稳定性观察，不需要全检。

3 、我能设想到的几种使用情形例举：

• 联合用药的相容性影响；

• 需要多次使用的情形例如多人份疫苗需要考虑注射器多次插入与抽出的影响；

• 单次给药时间较长的单抗（如静脉滴注）需要考虑在常温下使用稳定性、与给药装置的相容性等；

• 无菌制剂的开瓶后稳定性；

• 使用前需要配制或稀释过程的制剂需要做配伍稳定性研究； 关注理化和微生物，当配伍后药液需在 2-8℃ 下保存超过 24 小时或 25℃ 保存超过 4 小时，建议参照相关要求进行微生物挑战试验。

• 冷冻保存成品的反复冻融试验；

4 、说明书使用稳定性的描述可参考新冠 mRNA 疫苗： 分别描述冷冻小瓶、解冻小瓶、开封小瓶，在 -60~-90℃ 、 2~8℃ 、 8~30 摄氏度条件下的保存效期。

请问干热灭菌与湿热灭菌，除了温度和时间上的区别还有其他区别吗？ 做内毒素可以使用湿热灭菌吗？ 做微生物限度能使用干热灭菌吗？ 在灭菌锅或干燥箱不够用的情况下，两者灭出的器具能否共用呢？ 以及灭菌后有效期是否一样呢？

@ 橙子酸 o ：

问题 1 ： 湿热灭菌和干热灭菌的差别，药典通则 1421 灭菌法有写。

问题 2 ： 做内毒素不可以使用湿热灭菌，湿热灭菌已经被证明不能有效地除去热原 / 细菌内毒素。 【药典通则 1143 细菌内毒素检查法】规定： “本试验操作过程应防止内毒素的污染。 ”“试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。 耐热器皿常用干热灭菌法（ 250℃ 、至少 30 分钟 ) 去除，也可采用其他确证不干扰细商内毒素检查的适宜方法。 若使用塑料器具，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器具。 “

问题 3 ： 常规做法中，微生物限度试验使用的培养皿那些不就是会使用干热灭菌的吗？ 微生物限度检查法中没有规定一定要用湿热灭菌的，一直表述的都是用 ” 适宜 的方式进行灭菌“

问题 4 、 5 ： 两者灭出的器具不能共用，见答复 2

如果有风险评估确认不含有残留溶剂和元素杂质风险（没有做过检测），是否就可以直接不做每批放行检测？

@ 白 bai ： 元素杂质 ： 总体结论，针对美国产品，从法规上来看仅评估无检测是有可能可行的，但实际建议检测三批样品再加上评估的做法会较为稳妥。 可以不每批放行检测的。

具体来说： 对于美国的产品， 可参考这份指南 Elemental Impurities in Drug Products ，其中明确说了

“生产企业应该考虑到元素杂质的所有可能的来源，比如说刻意加入的、药品生产所用的物料中可能存在的，以及生产设备或容器密封系统中可能引入的。 然后，生产企业应该通过 所观察到的或预期的杂质水平 ，并和已建立的 PDE 比较，来对产品中可能存在的每个元素杂质进行评估。 如果风险评估不能显示元素杂质水平持续小于控制限度（在药品中定义为已建立的 PDE 的 30% ），则应该额外增加控制措施以确保成品中的元素杂质水平不会超过 PDE 值。 ”

“一般来说，在美国上市的药品必须符合 USP-NF 中元素杂质的要求，若没有， FDA 建议药品生产企业应该根据 ICH Q3D 的建议基于产品特性和风险评估建立药品的元素杂质的鉴别及控制措施（如下所述）。 2018 年 1 月 1 日是新药或现有药品控制元素杂质的实施日期，无论它们是否受到药典专论的约束 ”

因此可以认为有风险评估确认能保证此工艺能稳定的控制元素杂质，则可以不用每批检测放行。 另外，“生产企业应该通过 所观察到的或预期的杂质水平 ... ” ，从这句来看你没有检测但经评估预期符合要求，有可能是可行的（具体得看你这个品种的风险以及审评员严不严）。 我只能说我见过的实际情况，制剂和 API 的资料，大多是除了评估以外还会检测三批样品的。 只有辅料的 EI 声明有的是不提供检测结果直接给一个 EI 评估结果的。 所以建议制剂的话，检测三批样品会比较保险。

残留溶剂： 根据 Residual Solvents in Drug Products Marketed in the United States ，如果有适当的评估，是可以不需要对成品进行测试的。

我们实际经验的话是有的产品经评估后就不会终产品批批测了，而有的产品经评估还会再控一些溶剂，会批批测。

“ FDA 可以接受由药品生产商进行的成分残留溶剂测试数据，或者生产商可以提供测试数据，或者（如适用）提供从 21 CFR 211.84(d)(2) 所述的合格供应商处获得的适当声明。 例如，药物产品成分的适当合格供应商可提供分析报告，药物产品制造商将使用分析报告来确定药物成品是否符合《通则 <467> 》规定的限度。 如果药物产品成分符合测试限值，则无需进行成品测试。 ”