专栏名称: 丁香园妇产时间

丁香园旗下资讯平台，手术技巧、临床指南、前沿资讯，关注妇产时间，一个属于妇产医生的平台。

15 岁月经未来潮，需警惕这种疾病的发生—— 特发性低促性腺激素性腺功能减退症

丁香园妇产时间 · 公众号 · · 2024-06-17 20:30

正文

病例分享专家

黄佳

中山大学孙逸仙纪念医院副主任医师，博士，硕士生导师

• 第二届中国妇幼健康研究会生殖免疫学专委会青年委员

• 第二届广东省医师协会生殖医学医师分会秘书

• 第一届广东省临床医学学会生殖专业委员会青年委员会副主任委员

• 第一届广东省保健协会生殖健康分会委员

• 第一届广东省健康管理学会生殖医学专业委员会委员

• 第一、二届广东省基层医药学会生殖妇科专委会委员

《human reproduction update 中文版》青年编委

• 主持并参与国自然、省自然项目多项。Frontiers in Endocrinology、Gynecological Endocrinology、F1000Research 等杂志审稿专家。在 Human Reproduction、Endocrine 等国际期刊上发表多篇文章。

一、病例资料

患者魏女士，28 岁，因「一直无自然月经来潮，婚后 2 年未孕」来院就诊。

简要病史： 患者 17 岁时因一直无月经来潮，遂于外院就诊，予药物后月经来潮。后均需药物后行经，周期 60～90 ⁺ 天。2019 年结婚，性生活 1～2 次/周，一直未孕。2021 年起予「戊酸雌二醇片1 mg qd × 21 + 醋酸甲羟孕酮 10 mg qd × 10（后 10 天联合）」治疗半年，用药期间月经规则。2021 年年底起予中药治疗（具体不详），无月经来潮。2022 年 3 月 1 日因闭经行性激素检测示卵泡刺激素（FSH）/促黄体生成素（LH）= 0.44/1.71 IU/mL，雌二醇（E2）= 10 pg/mL，孕酮（P）0.72 nmol/L，睾酮（T）20 ng/dL，催乳素（PRL）5.6 ng/mL；抗米勒管激素（AMH）1.79 ng/mL；2022 年 5 月 29 日彩超示幼稚子宫：子宫径线（长径 × 前后径 × 横径）28 × 22 × 19 mm，右侧卵巢大小 24 × 8 mm，左侧卵巢大小 32 × 16 mm。2022 年 5 月 31 日复查性激素 FSH/LH = 0.38/1.89 IU/mL， E2 ＜ 10 pg/mL，P 0.64 nmol/L，T 21 ng/dL，PRL 10.27 ng/mL。为进一步诊治遂门诊就诊。

否认工作生活环境重大变化、剧烈精神情感创伤史，无体重剧烈改变，无过量运动，嗅觉无诉异常。

既往史： 否认结核、外伤、手术等病史。

个人史： 幼时生长与同龄人相比稍落后，高中开始生长加速，16 岁乳房发育，自觉较同龄人发育较差。智力、生活能力与同龄人相似。文员工作。

▲ 上下滑动查看 ▼

二、入院检查

体格检查

身高（H）1.58 m，体重（W）50 kg，体重指数（BMI）20 kg/m ² ，（腰围/臀围）W/H = 72/91 cm，血压（BP）131/88 mmHg，脉搏（P）83 bpm，Tanner乳房 Ⅴ 期，改良的 Ferriman-Gallwey（mFG）评分 3 分（FG 胸 1 分，下腹 2 分）。

妇科检查

外阴：外阴发育正常；Tanner V 期；阴道通畅；子宫：前位，体积偏小，双附件未扪及异常。

辅助检查

2022 年 7 月 13 日：皮质醇（8 AM）302.65 nmol/L，TSH 2.775 mU/L。

2022 年 7 月 27 日：垂体 MRI 增强扫描未见异常。

染色体核型分析：46，XX。

全基因组测序检测：未发现可以解释其主要临床表现的变异。

▲ 上下滑动查看 ▼

三、初步诊断

原发性闭经

特发性低促性腺激素性腺功能减退症

原发性不孕症

四、治疗经过

患者现有明确生育意愿，完善夫妇相关检查后， 予患者 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10 mg） 三周期预处理，为后续促排卵做子宫准备。

患者低促性腺性腺功能减退，予尿促性腺素（HMG）促排共四周期，采用小剂量递增促排方案，75 IU 启动，用药 7 天后依据卵泡生长反应增加促性腺素（Gn）剂量 37.5～75 IU，增加 Gn 后卵泡生长仍欠理想遂增加小剂量人绒毛膜促性腺激素（HCG）100～200 IU 联合促排治疗，Gn 用药时间分别为 20 天、24 天、18 天、26 天。 排卵后予地屈孕酮 10 mg 每日三次（tid）黄体支持 。

助孕结果：第四次促排后单胎妊娠，2024 年 3 月足月顺产一女婴，体健，孕期无合并症。

五、诊疗经验及反思

2023 版本《闭经诊断与治疗指南》对闭经定义进行了更新：原发性闭经指有正常生长和第二性征（乳房、性毛）发育，15 岁无月经来潮；或乳房发育 2～5 年后仍未有月经初潮。继发性闭经指月经频率正常者停经 3 个月或原来月经稀发者停经 6 个月者 ^[1] 。新定义强调对于原发性闭经应关注生长发育及第二性征出现状况，并且将 15 岁作为警戒值；对于继发性闭经诊断时间可缩短至 3～6 个月时长。

除了上述明确的时间节点外，指南指出对 13 岁无乳房发育、嗅觉异常、乳房发育正常但合并周期性腹痛、自幼发育差、身高、体重明显异常以及外生殖器模糊的女性应及时就诊 ^[1] 。对这些闭经高风险人群的提早识别并提早干预，无疑将对患者长期生活质量产生积极影响。

本例患者 16 岁乳房才发育，但直至 17 岁才行相关诊治，提示对于青春期女性的生理健康宣教，以及广大医务工作者的重视程度等仍有待进一步提升。

闭经是多病因导致的一种临床症状。首先应进行详细的病史询问（包括颅脑外伤、感染史；头痛、视野变化；嗅觉变化；溢乳；饮食、运动方式；全身性疾病；情绪压力；体重变化；子宫手术史；家族史等）、体格检查（身高、体重、甲状腺、乳房发育、高雄体征、神经系统、Tanner 分期等）和妇科检查 ^[1] 。还要按照规范的诊断步骤选择辅助检查以明确病因诊断。原发性闭经发病率＜ 0.1%，而继发性闭经占 3%～4% ^[2] 。原发性和继发性闭经在病因学上有所重叠，临床上应根据患者已有的病史、查体及辅助检查决定后续的诊治策略。超声检查和性激素检测是广大医务工作者最为广泛选择的初始检查手段。

本例患者表现为低促性腺激素，超声排除子宫器质性病变。在此基础上应进一步鉴别病因。功能性下丘脑性闭经、基因缺陷以及中枢系统器质性病变均对后续治疗方案选择具有重要的分流意义。因此本例患者就诊后完善了病史采集，身高、体重测定，垂体影像学及遗传学因素等方面的筛查。近年来随着基因检测技术的不断发展，越来越多与之相关的致病基因被报道，其可能是单基因病、寡基因病等。遗传学检测结果对于患者病因解释，以及对该类疾病进一步细分，乃至对未来诊治新方案提出均具有一定的价值，值得引起广大临床医师的关注。

治疗上该类患者多采用对症治疗。应结合患者的需求给予阶段性方案。本例患者在青春期以恢复月经为主要目标。从病史采集可知患者对于规律月经的认识性相对不足，月经 2～3 个月不来潮自行服用药物行经。首诊医生开展患者教育十分重要，长期服药、规律用药、定期复查的观念应反复强调，提高患者的依从性，降低可能出现的并发症。同时该例患者婚后有明确生育需求，诱发排卵应成为主要重点。而既往诊疗采用「戊酸雌二醇片 + 醋酸甲羟孕酮」的序贯治疗值得商榷。建议对有生育女性尽量选择天然或接近天然的雌孕激素，一是避免药物对排卵的抑制，另一方面如患者偶发恢复排卵，降低由于药物选择对妊娠的潜在风险。对有生育需求低促性腺激素患者，促排卵药物选择应以 HMG 作为基石，必要时可联合小剂量 HCG 治疗 ^[3] 。

注意该类患者促排特点：

卵巢储备评估指标［窦卵泡计数（AFC）和AMH］的检测可能偏低；

对 Gn 用量时间、有效反应剂量与常规促排存在差异等。建议交由有经验的医生进行促排，加强 B 超及性激素的监测，促排过程有耐心。注意降低多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征发生风险。

尽管临床医生对于低促性腺激素性腺功能减退患者的处理并不陌生，但是伴随着疾病认知的深入，依照《闭经诊断与治疗指南（2023 版）》指引，将会在病因诊断、鉴别诊断以及患者长期管理的细节上进一步提升认知，从而提高医疗质量。

点评专家

15 岁月经未来潮，需警惕这种疾病的发生—— 特发性低促性腺激素性腺功能减退症

正文

请到「今天看啥」查看全文