【特约】线粒体医学与卒中

卒中具有发病率高、复发率高、致残率高等特点，是我国第一死因，研究探索卒中的治疗策略至关重要。脑缺血损伤诱导了一系列复杂的内环境变化，包括钙超载、活性氧自由基的产生、细胞内各种信号通路的活化、兴奋性毒性以及炎症反应等。事实上，线粒体在缺血组织损伤的发展中发挥了重要作用，因为线粒体是细胞的能量工厂，同时细胞自噬、凋亡及坏死这些变化在某种程度上也都有线粒体的参与。汇聚于线粒体的各种细胞信号通路以及线粒体释放的各种关键因子是决定细胞存活的最终通路。

线粒体是细胞的能量资源库，其数量由每种特定细胞类型的能量需求决定。线粒体DNA基因组是自母体遗传的，与核基因组有所不同，它编码组成呼吸链电子传递链的5个复合物中的13个蛋白质亚基。该链产生能量的同时会同时产生作为副产物的活性氧（ROS），不同水平的ROS导致不同水平的氧化应激，下游的反应可能导致细胞凋亡。葡萄糖和氧气缺乏，导致细胞不能保持正常的离子梯度，细胞内钾的明显损失和钙大量流入细胞，引发细胞死亡途径如凋亡、自噬和坏死。该过程被称为兴奋性毒性，主要通过涉及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体（AMPAR）和红藻氨酸受体的谷氨酸能途径介导。

脑缺血损伤后，梗死核心区域血流下降至正常的20%以下，葡萄糖和氧气供应匮乏直接影响严重缺血区域的氧化代谢，并导致ATP和其他能量相关代谢物的快速变化。在较不严重的缺血性“半暗带区”，血流下降至正常的20%~40%，这些代谢物能发生适应性变化，至少在卒中发病后几小时内，这些组织仍存在大量受损但可挽救的神经元。早期再灌注治疗，恢复其氧／糖供应，对于拯救这些神经元、减少脑梗死体积、改善预后有重要的作用。然而，由于缺血后组织适应性能量需求降低以及线粒体功能受损，葡萄糖利用显著降低，如果线粒体功能继发性恶化，会促进细胞死亡，导致梗死扩大。此外，最近报道神经元可以将损伤的线粒体释放并转移到星形胶质细胞中进行处理和再循环，这一过程也可能在缺血性损伤的反应中起重要作用。

现在研究认为，线粒体持续进行着动态变化，这一过程包括线粒体的生物发生、转移、自噬、融合与分裂的形态改变等。这些过程相互交织在一起形成一个动态的平衡来维持细胞内线粒体的健康。因此，维持线粒体完整性并限制其介导的细胞凋亡和氧化应激途径是预防广泛缺血性细胞毒性的重要途径。