进展 | JACC：BMI越高的HFmrEF/HFpEF患者，非奈利酮效果越好？FINEARTS-HF研究

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目前，肥胖已被广泛认为是心力衰竭（HF）患者中一个重要的预后因素。尽管肥胖与心力衰竭的长期生存率存在所谓的“肥胖生存悖论”，但尚不清楚这一现象是否反映了BMI作为脂肪量衡量标准的局限性。最近，JACC杂志发表了一篇研究，探讨了非奈利酮在不同体重指数（BMI）患者中的疗效，尤其是在肥胖患者中的潜在优势。研究显示，尽管BMI对非奈利酮的总体治疗效果没有显著影响，但在BMI较高的患者中，非奈利酮可能对主要临床结局产生更大的益处。这一发现为心力衰竭患者的个性化治疗提供了新的思路。一起来看看吧！

研究背景

醛固酮由肾上腺分泌，并受循环中的血管紧张素II和血清钾浓度的调节，过量分泌该激素（以及盐皮质激素受体过度激活）对心脏、血管和肾脏的有害后果已得到广泛证实。然而，醛固酮合成酶也在脂肪细胞中表达，脂肪细胞能够分泌醛固酮，且血管紧张素II在脂肪组织中合成，并以旁分泌/自分泌方式刺激醛固酮的产生。因此，有证据表明脂肪组织分泌醛固酮，肥胖可能导致脂肪细胞源性醛固酮分泌过量，独立于经典的肾素-血管紧张素-醛固酮级联反应。

鉴于脂肪组织的内分泌作用，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）在肥胖患者中可能具有特别重要的治疗作用。支持这一假设的证据包括，先前对EMPHASIS-HF试验的分析显示，类固醇盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮在肥胖（以腰围增大为标准）的心力衰竭（HFrEF）患者中效果更好，近期的RALES试验也表明，体重对类固醇盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯的益处产生了调节作用，在肥胖的HFrEF患者中，螺内酯能显著降低风险。

如果这一假设是正确的，它可能对射血分数轻度降低或保留的患者（HFmrEF/HFpEF）患者的治疗具有重要意义，因为这些患者中肥胖的发生率高于HFrEF患者。尽管在TOPCAT研究中观察到脂肪量（以BMI≥30 kg/m²为定义）与治疗效果之间的临界交互作用，但该研究未显示螺内酯在总体上的显著益处。

因此，我们在FINEARTS-HF（非奈利酮试验：研究非奈利酮在心力衰竭患者中的疗效与安全性是否优于安慰剂）中进行了预设分析，结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低了主要复合结局——心力衰竭加重事件和心血管死亡的风险，并改善了健康相关的生活质量。具体而言，在这项预设分析中，我们根据体质指数（BMI）及其他人体测量学指标评估了非奈利酮与安慰剂的疗效和安全性。

同时，我们还探讨了一个长期存在的难题，即由传统BMI分类定义的脂肪量是否与已确诊心力衰竭患者的生存率更好相关（即肥胖生存悖论），或者这一反直觉的流行病学现象是否反映了BMI作为脂肪量衡量标准的局限性，且未考虑N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）的影响，而后者是心力衰竭不良结局的最强预测因子。

研究方法

共有6001名患有心力衰竭的患者参与了研究，所有患者的纽约心脏病学会（NYHA）功能分级为II、III或IV级，左心室射血分数（LVEF）≥40%，有结构性心脏病证据，且脑钠肽水平升高。

患者被随机分配到非奈利酮组或安慰剂组。

BMI（kg/m²）根据世界卫生组织（WHO）的标准进行了分类，具体为：

• 体重过轻/正常体重（<25.0 kg/m²；n = 1306）；

• 超重（25.0-29.9 kg/m²；n = 1990）；

• 肥胖I级（30.0-34.9 kg/m²；n = 1546）；

• 肥胖II级（35.0-39.9 kg/m²；n = 751）；

• 肥胖III级（≥40 kg/m²；n = 395）。

主要结局指标为心血管死亡和总的心力衰竭加重事件。

研究结果

基线BMI数据可用于5988名患者（中位数：29.2 kg/m²；四分位数：25.5-33.6 kg/m²）。

与体重过轻/正常体重的患者相比，肥胖II级或III级的患者在主要结局事件上的风险较高：

• 体重过轻/正常体重为参考组；

• 超重：未经调整的比率比（RR）：0.96 [95% CI：0.81-1.15]；

• 肥胖I级：1.04 [95% CI：0.86-1.26]；

• 肥胖II-III级：1.26 [95% CI：1.03-1.54]。

非奈利酮对主要结局的作用在不同的基线BMI组间无显著差异，交互作用P值= 0.32：

• 体重过轻/正常体重：比率比：0.80 [95% CI：0.62-1.04]；

• 超重：0.91 [95% CI：0.72-1.15]；

• 肥胖I级：0.92 [95% CI：0.72-1.19]；

• 肥胖II-III级：0.67 [95% CI：0.50-0.89]。

然而，当BMI作为连续变量进行分析时，非奈利酮在BMI较高的患者中的益处似乎更大（交互作用P值= 0.005）。对于总的心力衰竭加重事件，也观察到了类似的模式。

在心血管死亡、全因死亡及堪萨斯心肌病问卷得分改善方面，不同基线BMI的效果一致。

图1. 根据连续BMI的结果：蓝色样条曲线为最小校正分析/绿色样条曲线为完全校正分析

研究结论

在HFmrEF/HFpEF患者中，非奈利酮对临床事件和症状的有益效果是一致的，无论基线BMI如何。然而，在BMI较高的患者中，非奈利酮可能对主要结局有更大的影响。

来源：Finerenone, Obesity, and Heart Failure With Mildly Reduced/Preserved Ejection Fraction: Prespecified Analysis of FINEARTS-HF. J Am Coll Cardiol. Published online December 4, 2024. doi:10.1016/j.jacc.2024.10.111

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