转录程序的失调会导致癌症的发生。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种造血系统来源的恶性肿瘤，是成年人中最常见的急性白血病类型，其特征是造血干细胞的异常增殖和分化，导致骨髓和外周血中积累未成熟的髓样前体细胞，无法产生红细胞、血小板和白细胞等成熟细胞。AML是具有高度异质性的恶性肿瘤，存在多种转录因子和转录辅因子的基因突变或易位。然而，目前的药物开发通常针对特定的AML突变类型，不同AML亚型中是否存在通用的转录程序并不清楚。鉴定通用转录程序有助于发现多种AML亚型的共同弱点，进而推动针对不同亚型的广谱疗法的开发。染色质因子具有可被小分子靶向的酶活结构域或染色质结合结构域，因此探究多种AML细胞普遍必需且正常细胞不依赖的染色质因子及其作用机制成为关键。2024年10月25日，清华大学医学院陈默课题组于Protein & Cell杂志在线发表题为JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells的研究论文。该研究揭示了染色质因子JMJD1C如何协同造血关键转录因子RUNX1激活多亚型AML中关键基因的转录从而促进白血病细胞的生存以及增殖的机制。
该团队前期鉴定到一个染色质因子JMJD1C对于多种AML细胞的生存都是必需的。JMJD1C是包含 Jumonji 结构域的赖氨酸去甲基化酶3 (KDM3) 家族的最大成员，在各种 AML 细胞中均呈现高表达，同时JMJD1C的缺失只会轻微影响血液稳态和造血干细胞的自我更新。这些发现使得JMJD1C成为治疗AML的一个潜在靶点。在该研究中，研究人员首先对多种AML细胞系中的ChIP-seq数据和免疫共沉淀质谱结果分析确认了RUNX1是决定不同遗传背景白血病中JMJD1C普遍依赖性的关键转录因子（TF）。研究人员进一步发现RUNX1通过直接与JMJD1C的N端相互作用将其招募到染色质上，且二者主要结合于活跃的增强子和启动子上进而调控白血病关键基因的表达。其次，研究人员探究了JMJD1C蛋白的酶活结构域对多种AML细胞生存的必要性。实验结果表明对于依赖JMJD1C蛋白存活的AML细胞来说，JMJD1C的JmjC酶活结构域并非都必需。通过CRISPR结构域筛选和JMJD1C截短体研究，研究人员发现JMJD1C的N端对AML细胞生存至关重要。通过分析JMJD1C蛋白N端的氨基酸序列以及一系列生化实验，研究人员发现JMJD1C的N端大约750个氨基酸长度的区域上富含内在无序区域，且该区域具有三重功能：自我相互作用、液-液相分离以及与RUNX1的相互作用。这三种功能均需要完整的JMJD1C N端来实现且都是JMJD1C调控白血病基因表达所必需的。此外，该团队发现JMJD1C在RUNX1结合最密集的一类超级增强子（Super-Enhancers，SEs）上更倾向于形成凝聚体，而且这类SEs调控的靶基因显著多于其它SEs。更重要的是，相对于其它SEs，JMJD1C和RUNX1均倾向于激活这类SEs靶基因的转录。最后，研究人员发现JMJD1C和RUNX1能够介导不同AML细胞中增强子—启动子远距离相互作用从而激活白血病基因的转录。图1. 多亚型AML中JMJD1C通过相变协同RUNX1介导增强子—启动子相互作用并激活白血病基因的转录
清华大学医学院陈默副教授和洛克菲勒大学Robert Roeder教授为本论文的共同通讯作者。清华大学医学院博士后陈倩和博士生王赛赛为本论文的共同第一作者。https://doi.org/10.1093/procel/pwae059制版人：十一
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