速递 | Syros公布白血病新药创新机制

▎药明 康德/报道

近日，药明康德合作伙伴Syros Pharmaceuticals宣布推出新的临床前数据，进一步 阐明口服型同类首个（first-in-class）选择性视黄酸受体α（RARa）激动剂SY-1425的作用机制 。目前，该在研新药处于急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）基因组定义患者亚群的2期临床试验阶段。数据表明， SY-1425抑制已知与AML细胞增殖相关的基因，同时激活促进正常细胞分化的关键基因。 这些数据在美国癌症研究协会（AACR）血液恶性肿瘤会议上得以公布。

Syros Pharmaceuticals是一家位于马萨诸塞州剑桥市的生物制药公司，致力于控制疾病驱动基因表达。该公司对基因组非编码区理解深入，推动了控制疾病驱动基因表达的新一波药物。 Syros建立了一个专有平台，旨在系统高效地分析人类疾病组织中未开发的DNA区域，以鉴定基因定义的药物新靶点 。

▲ Syros 的专有 基因控制 平台 ( 图片来源: Syros 官网 )

由于基因表达是所有细胞功能的基础，Syros的基因控制平台具有广泛的潜力，可以创造能够在一系列疾病中获得深远且持久益处的药物。Syros目前专注于癌症和免疫介导的疾病，并正在推进基因控制药物的不断发展。Syros的首席药物候选物是进入2期临床试验的SY-1425，这是一种选择性RARa激动剂，用于治疗基因定义的急性骨髓性白血病亚型患者和骨髓增生异常综合征患者。另一产品SY-1365是具有一定潜能的选择性CDK7抑制剂，适用于实体瘤和血液癌症。

▲ Syros公司的研发管线 （图片来源： Syros官网）

Syros科学家利用其专有的基因控制平台分析了 66例AML患者肿瘤样本 的调控基因组区域，鉴定了经SY-1425治疗的AML细胞亚群中高度特异化的非编码调节区DNA（称为超级增强子）的变化。因为超级增强子将大量的转录因子和其他调节蛋白结合在一起，以驱动特定细胞最关键基因的表达，所以它们的分析揭示了转录调控的复杂网络，以控制关键基因表达并确定细胞功能。数据显示：

• 与 RARA 和 IRF8 基因相关的超级增强子可预测SY-1425的治疗反应。 转录因子RARA和IRF8协同工作以诱导血液和骨髓细胞的分化并减少原始细胞的增殖。

  
  

• 在具有 RARA 高表达的AML细胞中，SY-1425治疗触发细胞分化程序，其中一系列关键性转录因子结合基因组上的多个位点以激活或失活增强子。于是，这些转录因子在 RARA 高表达的AML细胞中产生了一个增强子谱，其类似于已分化细胞类型（如巨噬细胞和单核细胞衍生的树突状细胞）的增强子谱。

  
  

• 在经SY-1425处理的 RARA 高表达AML细胞中，下调的增强子被富集用于驱动细胞增殖的转录因子JUN和FOS的结合位点，并且被上调的增强子富集针对细胞分化至关重要的转录因子的结合位点，如 RARa 和 IRF8 。

  
  

• SY-1425正在进行的2期阶段临床试验前瞻性地选择AML和MDS患者，并 使用 RARA 和 IRF8 超级增强子为生物标志物 。

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