【JTO】IIIAN2 NSCLC：靶向联合新辅助同步放化疗能否改善患者生存？

背景

同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但局部复发率较高（>30%），能否通过联合手术改善患者的生存，一直是研究的热点。诱导放化疗（放疗剂量45Gy）后再行手术切除的方案目前被证明是可行且安全的。两个大型前瞻性研究，SWOG 8805和INT0160显示，在新辅助同步放化疗后，再行肺叶或全肺切除是可行的。这些研究中的放疗剂量为45Gy，主要担心高剂量放疗后会增加手术的并发症和病死率。

RTOG9309研究探索了局部晚期（N2）NSCLC，手术的必要性，但研究没有达到主要终点（提高总生存），但显著延长了PFS，主要原因是接受全肺切除的患者，病死率较高，这可能是因为这部分患者术后缺乏专业的外科管理。RTOG 0229中，要求手术医生为专业胸外科医生，入组60例病理确认的N2-3 NSCLC，采用60Gy的全量放疗，在43例可评价纵隔淋巴结的患者中，纵隔淋巴结的清除率为63%。以上研究提示，结合专业的外科手术，在局部晚期NSCLC中采用更为激进的多学科治疗是可行的，且手术并发症和病死率较低。

既往的研究显示EGFR单抗可以增敏放疗，且不会增加肺毒性。此外，近期越来越多的研究提示诱导放化疗后，纵隔淋巴结的完全清除率预示着患者更好的生存，因此可作为长期获益的替代指标。RTOG0839研究旨在探索，在标准放化疗基础上加用EGFR单抗可以改善接受多手段治疗的（同步放化疗序贯手术切除）局部晚期NSCLC的预后。

方法

研究入组病理确诊的IIIA（N2，AJCC 第6版分期）期NSCLC，ECOG PS评分0-1分，器官功能正常。纵隔淋巴结转移经病理确认，且淋巴结<3cm。在入组前，患者需经过评估为潜在可切除的，且适合接受三种治疗手段治疗。外科医生必须为胸外科专业，且能够进行同步放化疗后的手术切除。

这是一项II期研究（见下图），一组采用RTOG 0229的方案（对照组），另一组在此方案基础上联合帕尼单抗（试验组），采用2:1随机，分配至帕尼单抗组和对照组。主要终点为诱导放化疗±帕尼单抗治疗后，取得纵隔淋巴结完全病理缓解的患者比例。研究假设试验组患者可以取得至少72%的纵隔淋巴结清除率，相比于对照组，提高20%（OR=2.37）。预计完成50%的可分析患者时进行中期分析。样本量计算需要入组92例患者（实验组61例，对照组31例）。研究设计见下图1.

图1.研究设计

结果

研究从2010年11月开放，到2015年8月在完成预定中期分析后关闭入组。本次报道截至2016年11月9日所有的数据。可评估患者60例，对照组和帕尼单抗组分别有19例（86%）和29例（76%）患者完成手术。毒性评估分为三个阶段：诱导放化疗，手术和巩固化疗。在诱导放化疗阶段，两组的食管毒性发生率相当，帕尼单抗组皮疹发生率增高。术后两组的毒性发生率有差异：对照组有3例（13.6%）出现4级不良事件（AE），但未出现5级AE；帕尼单抗组有6例（15.8%）出现4级AE，4例（10.5%）出现5级AE。这些毒性出现在巩固化疗前。

纵隔淋巴结的清除率，对照组为68.2%（95%CI 45.1%-86.1%），帕尼单抗组为50.0%（95%CI 33.4%-66.6%），P=0.95。两组的PFS和OS相似，见下图。基于目前的疗效和安全性数据，独立数据评估委员会认为不适合再继续进行这一研究。

图2. 两组OS对比

结论

RTOG 0839研究，帕尼单抗联合同步放化疗用于局部晚期NSCLC新辅助治疗，不能提高纵隔淋巴结清除率。且帕尼单抗组有更高的死亡率，尽管患者死亡于帕尼单抗的疗效关系不明确。对照组于RTOG0229研究相似。

点评 

IIIA N2的局部晚期NSCLC是一类异质性很大的疾病，强调多学科综合治理，根据淋巴结的数目和大小，来选择最佳的治疗方案。对于初诊不能直接手术的患者，新辅助治疗的最佳方案，目前尚无定论。精准靶向治疗可能是未来的研究方向，如对于EGFR突变或ALK融合的患者，给予相应靶向TKI治疗，降期后再行手术。对于这类患者的全程治疗中，都应该进行多学科讨论。

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