“机器学习”这个词怎么近两年在哪哪哪都能见到，一会预测股市走向，一会预测机票价格，一会跟病理医生PK识别癌症病理切片，一会去下围棋，一会去打电竞。但总是不明白那到底是什么鬼，耳熟不能详。
但我还是强烈感觉到，它将来一定会对医学产生很大的影响，除了听说过的“某AI在某病的诊断上又超过了医学专家”之外，它的研究方法也会引入医学科研中，提高我们做科研的效率，并可能开发出很多有意思的成果。
这不，最近发在Lancet Neurology上的一篇文章，为帕金森病的认知损伤开发一个简单易用的风险评分量表，即在已报道过的风险因素中筛选出有较大影响力的几个，建立预测模型。它就是在传统方法的基础上加入了一点机器学习的方法，没有太深太复杂，恰好能带我们一窥其风采（入坑向导←_←）。
1.帕金森病中的认知损伤还没有有效的干预手段；
2.那是因为相应的临床研究中，还有没办法对认知功能进行有效的基线控制和预测，导致临床研究的效率不高；
3.瞧瞧隔壁心血管科，人家有个Framingham风险评分，就是基于简单的性别、年龄及其他心血管危险因素，来预测10年内心血管疾病发生率，炒鸡friendly。我们帕金森也要搞一个。
首先，
研究者收集汇总了9个已发表研究的纵向队列数据（北美+欧洲），有的是人群观察队列，有的是生物标志物研究队列，有的是临床试验队列。它们原来的实验设计、纳排标准、和评价指标都不同。研究者认为正因此，由这些数据开发出为的模型更具有普适性。
9个队列的患者数据经过一系列纳排标准的筛选后，又把剩下的分为两个库，一个是由6个队列组成的发现库（discovery population），用于建立模型；另一个是重复库（replication population），由3个队列组成，用于验证模型。
其次，
建模所需要的风险因素（即自变量，Predictors），也是从既往文献报道中整理出来的，共有9个，分别为：
简易精神状态量表（MMSE）；
蒙特利尔认知评估量表（MoCA）；
国际帕金森病运动障碍协会改良统一帕金森病评分量表第II、第III部分（MDS-UPDRSII、MDS-UPDRS III）；
帕金森病的发病年龄；
受教育年限；
性别；
抑郁状态；
β-葡糖脑苷脂酶（GBA）基因突变。
以上就是研究所需要的材料。然后通过那9个队列的数据，对9个变量进一步筛选，找出哪些确实有影响力，哪些没有；有影响力的，影响力又有多大，这才能形成一个精致的评分模型。
整个研究的流程如Figure 1所示：
Figure1实验设计
第一步：建立模型
先在发现库中用Cox回归计算每个自变量的回归系数、风险比（HR）等统计量，剔除无效的自变量，于是MDS-UPDRSII评分先被刷掉了。
剩下的8个风险因素则进入一个多变量Cox模型，用后消除法剔除无显著性的变量，于是又剔除了Hoehn-Yahr分级。
剩下的7个风险因素和它们的回归系数一起构成了认知风险评分系统，即发病年龄、基线MMSE、受教育年限、基线MDS UPDRS-III评分、性别、基线抑郁状态和GBA突变。
用这个评分系统来预测患者帕金森发病10年内是否会出现整体认知功能损伤，有很高的准确率，AUC为0.86，在风险评分0.196的临界点上，特异性为0.72，敏感性0.87（Figure 2A）。
Figure 2A 发现库的认知风险评分ROC曲线
接下来，研究者提取评分处于最高四分位数和最低四分位数的患者数据，形成两个分组，绘制K-M曲线（Figure 2C）。发现最高四分位数的患者，HR比最低四分位数者高。处于最低四分位数的患者有95%能安稳度过10年而不发生认知损伤，而最高四分位数者只有34.9%能幸免。
Figure 2C 发现库中评分最高和最低四分位数的认知损伤K-M曲线
第二步：验证模型的预测效力
将刚才开发出来的预测模型，放到新的样本（重复库）中，模拟预测其10年的整体认知损伤发生概率，绘制ROC曲线（Figure 2B）。结果AUC为0.85，在0.196的临界点上，特异性0.74，敏感性0.73。
Figure 2B重复库的认知风险评分ROC曲线（纵坐标接Figure 2A）
四分位数分组情况相似，也绘制K-M曲线（Figure 2D）。风险评分处于最低四分位数者，10年内有96.3%的患者幸免于整体认知损伤，评分处于最高四分位数者，只有27.4%幸免。
Figure 2D 重复库中评分最高和最低四分位数的认知损伤K-M曲线（纵坐标接Figure 2B）
再用来预测10年内帕金森病痴呆（PDD）的发生率，其AUC比预测整体认知损伤还要略高一些，达到0.88。在0.196分的临界点上，敏感性0.86，特异性0.72。最高四分位数的患者只有48.3%幸免于痴呆，最低四分位数有98.9%能幸免（Figure 3）。
Figure 3 在重复库中预测10年内PPD的发生率
第三步：检验模型的稳定性
传统的研究做到上面两步也就够了，可以宣布这个模型测试良好，接着拿去申请下一次研究的经费，测试实际应用啥的。但本研究就是在这里异峰突起，加入了机器学习中用得较多的bootstrap方法。
对bootstrap简单理解就是，从整体中有放回地重复取样（resample）N次，一般N>1000，得到N个子集，每个子集样本量都一样。然后用这些子集计算我们需要的统计量T（在本案例中，T就代表预测认知风险的评分模型，然后计算其AUC），这样我们就得到了N个T，然后通过计算T的均值、方差、分布等特征，去评估它的准确性和稳定性。
本研究中N=10000次。每次新抽取的样本都分为训练集（training set）和测试集（test set），分别对应发现库和重复库。重新在训练集中建立预测模型，重新在测试集中进行验证。
10000次迭代运算后，原模型中的发病年龄、基线MMSE、受教育年限这3个自变量，在每次迭代的新模型中都保留了；基线MDS-UPDRS III评分在98.30%的模型中留下，GBA突变有91.79%，抑郁状况90.61%，性别78.52%。而原来被剔除的Hoehn-Yahr分级，则在34.86%的迭代中被加入了模型中（Figure 4A）。可以看出，纳入原模型的7个自变量是稳定的，而Hoehn-Yahr分级则有点小波动，但仍可以忽略。
把这10000次训练集生成的新模型用到各自对应的测试集中进行预测，其中预测10年内发生整体认知损伤的平均AUC为0.83，预测PDD的则达到0.87，这与之前的自变量筛选、预测性能测试的结果相一致。Figure 4B即为10000次迭代中预测认知损伤和痴呆的AUC分布情况，显然是正态分布。
Figure 4 评分模型的稳定性
第四步：模拟应用
本研究的目的不就是为临床研究提供控制基线的工具么，所以模拟一下临床试验的场景。假设有一个为期3年的临床试验，研究某药物延缓或逆转PD认知功能损伤的疗效。
认知功能损伤的量化指标通常都是MMSE量表或MoCA量表，所以先看一下重复库中风险评分和这两个量表的关系，发现基线风险评分高者，后来的MMSE就降得越快，MoCA也有相似的模式。这说明在临床试验中以CRS > 0.196为纳入标准，能成功富集高风险的受试者。
Figure 5A&B 风险评分分组与MMSE及MoCA变化轨迹的关系
接下来，一个临床研究好坏的评价指标之一是统计功效（power），要达到80%才算好。那么为了达到80%的功效，要纳入多少样本才够呢？
我们知道统计功效跟效应量和样本量都是呈正相关，二者越高，统计功效越高。如果以评分>0.196来控制入组基线，组间差异的效应量就能提高。于是在统计功效一定的情况下，就能减少所需要的样本量。
经过计算，用MoCA作为量化指标时，干预组和对照组各137人就可以达到80%的统计功效，而MMSE没有MoCA那么敏感，需要各组152人。但如果不加控制，则MoCA需要每组801人，MMSE需要每组802人，差了大约6倍。所以应用该评分是不是大大节省了科研资源？
Figure 5C 高风险评分和普通受试者样本量与功效的关系
至此，其实该模型的预测效力、稳定性及应用前景都得到了很好的探讨，但作者又做了一些锦上添花的善后工作。
