2024 年 4 月 27 日，由中国医药教育协会与北京整合医学学会联合主办的第 3 届「和美天下」胰高糖素样肽-1（GLP-1）领域新进展学术交流会在上海举行，该会议邀请到国际著名糖尿病专家、曾获加拿大糖尿病协会终身成就奖及美国糖尿病协会（ADA）临床糖尿病研究杰出成就奖的 Hertzel C.Gerstein 教授，与国内领域大咖一起探寻糖尿病诊疗理念，旨在推动我国糖尿病领域的研究和应用，最终改善糖尿病患者生活质量。本文将对会议的主要内容和专家观点进行总结。
Hertzel C.Gerstein 教授：大型 RCTs 证据支持 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）对糖尿病和/或肥胖患者具有多重获益
加拿大麦克马斯特大学 & 汉密尔顿健康科学研究所的 Hertzel C.Gerstein 教授对 GLP-1RAs 治疗糖尿病和/或肥胖的大型 RCT 证据进行了全面回顾。他总结认为，GLP-1RAs 在管理 2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病危险因素及肥胖方面具有明显的优势，其不仅有助于改善血糖、血压、体重的控制，降低心血管疾病、肾脏及整体不良事件的风险，还可能有助于改善认知、睡眠呼吸暂停和其他重要临床结局（例如视网膜病变）
[1]
。研究还发现，高剂量 GLP-1RA 相比低剂量更有助降低 T2DM 患者的心血管不良事件风险
[2]
。该研究结论补充了 GLP-1RA 心血管获益的「双重暴露」理论
[3]
。
图 1 Hertzel C.Gerstein 教授针对 GLP-1RAs 治疗糖尿病和/或肥胖的有关总结
[1]
陆灏教授、蔡晓凌教授、沈洁教授、任伟教授、邵诗颖教授分别在上海、北京、广州、成都、武汉会场对 GLP-1RA 在代谢性肝病中的作用机制进行了探讨。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球发病率最高的慢性肝病，2023 年 6 月，美国肝病学会与欧洲肝病学会联合发布《脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识》，建议将 NAFLD 更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并正式承认非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重要性，建议将其更名为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）
[4]
。
代谢性肝病是 GLP-1RA 研究热点之一，但肝脏细胞并无 GLP-1 受体表达，因此 GLP-1RA 对肝脏的作用主要是间接性的，其主要通过中枢神经系统（CNS）、胰腺、肝脏和肠道内生物途径综合作用降低肝脏脂质
[5]
。
图 2 GLP-1RA 通过 CNS、胰腺、肝脏和肠道直接/间接机制降低肝脏脂质
[5]
多项研究证实，GLP-1RA 可显著减少 NAFLD 患者肝脏脂肪含量并改善 NASH。目前的研究显示，GLP-1RA 可通过多种途径（包括减重、抗炎、减少摄食、促进胰岛素分泌、增加肝脏糖原合成/减少糖异生、促进肠道乳糜微粒合成和分泌减少等）改善代谢性肝病。
GLP-1 类制剂还为 NASH 的治疗带来了希望，一些针对 NASH 适应症的 GLP-1 类制剂已进入 II/III 期临床研究。目前的研究显示，GLP-1RA 单药治疗可改善 NASH，但不改善肝纤维化；GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）双靶点可显著改善 NASH；而 GLP-1/GIP/胰高血糖素受体（GCGR）三靶点治疗可使 90% 以上 NASH 患者实现肝脏脂肪正常化。
GLP-1RA 有助对抗心血管、癌症、痴呆等并发症，从而降低死亡风险
沈建国教授、于淼教授、陈宏教授、崔巍教授、高凌教授分别在上海、北京、广州、成都、武汉会场探讨了 GLP-1RA 对糖尿病患者死亡的影响。众所周知，糖尿病会显著缩短预期寿命。2021 年全球有 670 万人因糖尿病死亡，我国每年约 140 万人因糖尿病死亡
[6]
。与非糖尿病人群相比，中国成人糖尿病患者平均寿命缩短 9 年
[7]
。糖尿病患者的死亡原因随着治疗的进展而不断演变，而心血管疾病、癌症、痴呆正在成为现阶段糖尿病患者主要死因。当前呼吸道疾病的密集流行也给糖尿病患者生存带来了威胁。
研究显示，GLP-1RA 具有心血管保护作用，其抗炎和抗氧化作用是保护心脏的最核心机制
[8]
。有研究提示 GLP-1RA 有助恢复 自然杀伤（NK）细胞功能，因此可潜在对抗病毒和癌细胞
[9]
。大型临床研究也发现 GLP-1RA 在预防糖尿病患者结直肠癌方面，比其他降糖药更有效
[10]
。此外，GLP-1RA 的神经保护作用可潜在改善阿尔茨海默病（AD）
[11]
。大型荟萃分析研究发现 GLP-1RA 还有助降低呼吸系统疾病风险
[12]
。
图 3 GLP-1RA 介导的直接/间接作用保护心脏
[10]
总之，GLP-1RA 在对抗心血管、癌症、痴呆以及呼吸系统疾病方面的获益有助降低糖尿病患者死于这些常见并发症的风险，从而延长患者生存。
GLP-1RA 的心、肾、脑多重获益有助改善糖尿病并发症管理
鹿斌教授、刘海霞教授、蔡梦茵教授、吴斌教授、王中京教授分别在上海、北京、广州、成都、武汉会场分享了 GLP-1RA 在糖尿病并发症方面的治疗进展。糖尿病治疗的理念已经从早期的以血糖为中心，转变到以改善心肾结局为中心，而目前 AACE 推出了以并发症为中心的更新治疗理念
[13]
。
研究证实 GLP-1RA 治疗可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和缺血性脑卒中风险，并改善蛋白尿，具有心、肾、脑多重获益
[14-16]
。《2021 AHA/ASA 卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）预防指南》中明确推荐：对于合并 ASCVD，如缺血性卒中的 T2DM，应在二甲双胍基础上使用 GLP-1RA 以预防未来血管事件，无论基线糖化血红蛋白（HbA
1c
）水平如何
[14]
。《2021 中国脑卒中防治指导规范》中也推荐指出：有心血管危险因素的 2 型糖尿病患者应用 GLP-1 受体激动剂可以减少心血管事件（包括脑卒中）的发生
[15]
。
一些 RCT 研究证实了 GLP-1RA 有助改善糖尿病患者的不良肾脏结局。2024 年 ADA 指南强化了 GLP-1RA 在慢性肾脏病（CKD）管理方面的优势地位，推荐「对于 T2DM 合并晚期 CKD 成人患者，首选 GLP-1RA」
[17]
。
