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文末领取报告 | NASH治疗领域市场和研发格局

药融圈 · 公众号 · · 2024-06-13 08:30

正文

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），严重者可能发展为NASH相关肝硬化和肝癌（HCC）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种严重类型。•2020年一个国际专家小组达成共识，用代谢性相关脂肪肝病（MAFLD）来替代NAFLD，改用肯定性的诊断标准。对于存在脂肪肝证据的患者，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可诊断为MAFLD。

全球NAFLD亚洲患病率最高，

中国患病率为29.8%

全球NAFLD的患病率预计在25%-30%左右，各个地区因诊断，种族和地理区域而异。中东地区患病率最高（32%）。NAFLD在亚洲的患病率（27%）已经超过了北美（24%）和欧洲（24%）。

亚洲地区NAFLD的患病率为30%，其中东南亚的NAFLD患病率最高（42%）。亚洲地区患病率最高的国家是印度尼西亚（51%）;日本NAFLD患病率最低（22%）。中国的患病率为29.8%，处于亚洲患病率的的中间水平。

NASH患病率因诊断手段和地区而不同，

预期2030年中国患病人群有大幅增长

由于诊断手段的原因，NASH在普通人群中的患病率很难确定。不同诊断手段对NASH的患病率影响很大。NASH诊断的金标准为肝组织活检。一项研究显示，经过活检诊断，NASH在NAFLD人群中的总患病率为59.1%。

相关建模预测到2030年中国NASH病例将增长48%，达到4830万人；美国NASH患病人数也将有较大幅度的增长，将从2016年的1730万人增至2700万人；或许是人口基数较少的缘故，预测日本和英国NASH患病人数增长幅度不大。

NASH人群中F2-F4期患者比例不断攀升，

纤维化患者成倍增长

自先前的前瞻性患病率研究发表以来，临床显著纤维化(2期或更高阶段纤维化)的患病率增加了>2倍。预计到2030年，晚期肝纤维化(定义为桥接纤维化(F3)或代偿性肝硬化(F4))患者将不成比例地增加。预计到2030年与NASH肝硬化相关的肝失代偿、HCC和死亡的发生率预计也将增加2-3倍。

NAFLD的进展为肝炎、肝纤维化，

最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌

肝纤维化程度按弹性数值分为F0、F1、F2、F3和F4五个等级，病变程度分别为F0：无纤维化；F1：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形；F2：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3：多数纤维间隔形成，但无硬化结节；F4：肝硬化。一般F1-F4肝纤维化被认为是NASH。

F0-F4阶段，理论上是可以逆转的，一旦疾病进行至失常性肝硬化，将不可逆转，严重至肝癌甚至死亡。

NAFLD和NASH患者多合并有

二型糖尿病和肥胖等代谢类疾病

NAFLD/NASH和肥胖、2型糖尿病、高血脂，高甘油三酯、和高血压以及Mets类疾病密切相关。尤其是在NASH人群中,有高达81.8%的人群肥胖，NASH糖尿病患者的比例是NAFLD的大约一倍。

全球约55.5%的T2DM人群合并患有NAFLD，其中欧洲最高，达68.0%。

欧美日中对现有相关治疗药物

（非直接治疗药物）的推荐程度不一

在美国获批Resmetirom之前，美国、欧盟、日本和中国并没有批准药物可直接治疗或缓解NAFLD/NASH，各个国家对一些正在使用的药物做了不同程度的推荐。

PPARα/PPARγ双重激动剂-Saroglitazar

2020年在印度获批

Saroglitazar是2020年3月印度药企Zydus-CadilaGroup在印度获批上市非脂肪型肝炎适应症的一款药物。此药目前在印度已获批了包括非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎在内的共计5个适应症（2型糖尿病、高甘油三酯血症、糖尿病血脂异常[2]）。但目前该药物未在美国，欧盟和日本等国家地区获批。

是一款PPARα/PPARγ的双重激动剂，属于过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）家族的两名成员，该靶点与脂肪代谢、氧化应激作用有关，已经多款用于治疗代谢性疾病的药物上市。

万众瞩目的“first-in-class”NASH治疗药物Resmetirom2024年3月获FDA批准上市

Resmetirom是Madrigal Pharmaceuticals公司研发的一款口服甲状腺激素受体-β(THR-β)选择性激动剂，商品名：Rezdiffra，2024年3月14日获美国FDA通过加速审评批准上市，用于联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者[1]。该款药物是FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。

预计全球和中国NAFLD/NASH市场将持续增长，

至2030年国内市场将达到355亿人民币

全球目前没有药物可直接治疗NAFLD/NASH，许多公司已加速布局这一领域。全球NASH市场从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为3.2%。预计未来会呈现快速增长的趋势，到2025年将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%[1]。

NASH药物市场从2016年的5亿人民币增至2020年的7亿人民币，复合年增长率为5.5%。未来随着创新药走向大众化，会呈现明显的增长，到2025年预计将达到32亿人民币，并于2030年达到355亿人民币，期间复合年增长率为37.0%和61.4%[2]。

市场关键驱动因素：

在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下,

患病人数持续上升

全球糖尿病患病人数从2016年的4.4亿人上升到2020年的4.9亿，复合年增长率为2.5%,全球糖尿病患病人数将在2025年接近5.5亿，并于2030年超过6亿;全球肥胖患病人数从2016年的10.0亿人上升到2020年的12.1亿，复合年增长率为5.0%,全球肥胖患病人数将在2025年接近15.5亿，并于2030年接近20亿；全球NAFLD患病人数从2016年的15.5亿人上升到2020年的17.6亿，复合年增长率为3.1%；在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，2021-2030年，全球NAFLD患病人数将以稳定的速度持续增长，2030年将达到24.3亿人。

中国糖尿病患病人数从2016年的1.2亿人上升到2020年的1.3亿，复合年增长率为3.0%,中国糖尿病患病人数将在2025年接近1.5亿，并于2030年超过1.7亿；中国肥胖患病人数从2016年的1.8亿人上升到2020年的2.2亿，复合年增长率为5.0%,中国肥胖患病人数将在2025年接近2.7亿，并于2030年超过3亿；中国NAFLD患病人数从2016年的1.7亿人上升到2020年的2.0亿，年复合增长率为2.9%；在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，2021-2030年，中国NAFLD患病率会以更快的速度增长，将于2030年达到2.8亿人。

NASH治疗领域：

预计未来10-15年将有10余种药物获批上市

预计未来10-15年内，将有10余种NASH药物获批。进展最快的THR-β激动剂Resmetirom 2024年3月14日获FDA加速批准上市。FGF21 类似物 Efruxifermin 改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍，并且显著改善NAS评分，具有同类最优（Best-in-class）潜力，FDA已授予其突破性疗法资格认定（临床Ⅱ期）。目前Efruxifermin 已进入III期临床。

正大天晴引进的 PPAR 激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服 NASH 新药，美国FDA已授予该药用于NASH的突破性疗法认定和快速通道资格（临床Ⅲ期）。

联合疗法或为NASH治疗带来新希望

由于NASH是一种机制复杂、多风险因素的慢性进行性疾病，业内认为单药治疗并不是唯一的途径，理论上讲，如果几个机理互补的药物联合使用，就更有可能提高有效率和患者依从性，同时还可能降低副作用。因此，联合疗法成为关注NASH的企业在不断探索的路径之一。目前最具前景的疗法是将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-β激动剂联用。

NASH非侵入诊断方式推动药物开发

长期以来，在NASH临床试验中，需要通过肝活检来筛选受试者和作为疗效终点。但由于其高侵入性，存在着患者依从性较低的问题。由于肝活检的局限性，目前已经开发出一些非侵入性诊断方式，以影像学为主。如FibroScan评估肝脏脂肪变性和纤维化，MRI-PDFF对肝脏脂肪进行定量，ARFI利用超声波监测肝脏纤维化程度。其中，MRI-PDFF或可用于2a期研究的主要终点。

抗NAFLD/NASH药物

可以分为

调节代谢、抗纤维化和抗炎三类机制

根据靶点作用机制不同，可以将NASH研发的主流靶点分为3类：代谢类、抗纤维化类和抗炎类，代谢类靶点是目前研究最多也是临床进展最快的靶点。

目前NAFLD/NASH领域

全球有百余个靶点正在研发，

但成熟靶点相对较少

热门靶点：

THR-β-专注于

NASH疾病的脂代谢靶点

甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中起着核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理性堆积等一系列健康参数。THR-β作用是正常肝功能的关键，包括调节线粒体活性，如肝脏脂肪分解和控制正常、健康的线粒体水平。NASH患者肝脏中的THR-β受体活性水平降低。

GLP-1R优秀的降糖减重效果

也成为NASH的热门靶点

NASH有望成为司美格鲁肽继二型糖尿病，

减重后的第三个适应症

semaglutide是诺和诺德开发的一款靶向GLP-1R的新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物药物，其注射液和口服制剂已经获批用于治疗二型糖尿病和肥胖。研究发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性等疗效而拓展GLP-1类药物在治疗NASH中的应用。目前semaglutide正在进行三期临床试验中。

72周时，0.4mg组有59%的人群达到NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，且具有统计学意义，安慰剂组为17%，达到了主要临床终点；但次要临床终点未达到。除此之外，还观察到了肝酶水平的降低。接受司美格鲁肽治疗的患者中，0.4mg组平均体重减轻13%，安慰剂为1%。胃肠道疾病的最常见的不良事件，0.4 mg组出现恶心、便秘、食欲下降、呕吐和腹痛的患者比例高于安慰剂组；司美格鲁肽组有15%发生肿瘤，安慰剂组为8%（司美格鲁肽有3%恶性肿瘤，安慰剂组没有）

PPAR靶点研发进度靠前，

目前已有药物获批上市

激活PPAR可以在多个水平改善NASH：代谢：α和δ亚型的激活被证明可以降低甘油三酯水平并增加HDL胆固醇水平，ɣ的激活被证明可以增加胰岛素敏感；脂肪变性：α和ɣ亚型的激活通过增强脂肪酸代谢并最终减少脂肪生成来解决脂肪变性；炎症和气球变性：α，δ和ɣ的激活与炎症和气球洋变性的统计学显着减少有关；纤维化：ɣ的激活与纤维化过程中的抗纤维化作用有关。

FGF21在NASH研发火热，

多个药物临床II期达到终点

FGF21是一种内源性代谢激素，具有调节能量消耗和糖脂代谢的作用。FGF21药物已显示出减少肝脏纤维化的疗效。这种疗效是通过两种潜在途径介导的：首先，通过改善代谢，减少了持续的肝损伤，从而给肝脏时间进行愈合。其次，FGF21产生靶效应会增加脂联素，脂联素是一种从脂肪组织释放的激素，可以抑制肝纤维化的发生和进展。除了对肝脏的作用外，F21已被证明可以降低全身脂质水平(甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇)，并改善血糖控制。

Efruxifermin潜力巨大，

IIb期临床结果疗效优于对照两倍

Efruxifermin是Akero Therapeutics公司开发的一款长效FGF21-Fc融合蛋白，通过模拟成纤维细胞生长因子FGF21的生物活性作用于FGF21受体，在肝脏和脂肪组织中传递持续的和平衡的信号来调节代谢。具有3-4天的半衰期，可实现每周一次皮下注射。目前Efruxifermin已经完成两项临床IIb临床研究，正在进行一项为期36周的NASH伴肝硬化的临床IIb临床研究,另外两项III期临床研究也预计在2023年下半年启动。

24周时，28mg和44mg组有39%和41%的人群达到肝纤维化改善且NASH不恶化，具有统计学意义，安慰剂组为20%；同时28mg和44mg组有76%、47%患者达到显著NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，安慰剂组为15% 。达到了主要重点和一个关键次要终点。除此之外，还改善了一些包括肝酶在内的其他指标。具有良好的安全性和耐受性。接受efruxifermin治疗的患者中，药物相关的不良反应事件为2%，仅在高剂量组，安慰剂组为0%。仅有7%的患者因为不良事件停止试验，安慰剂为0%。主要的不良反应为腹泻，恶心，呕吐。

Pegozafermin超长半衰期，

处于FGF21靶点研发前列

Pegozafermin是89bio Inc采用glycoPEGlation技术研发的一款FGF21类似物，可以延长其生物活性时间，同时保持天然FGF21的有效性，在改善NASH的同时，Pegozafermin还具有显著降低甘油三酯的效果。NASH疾病领域2b期完成后，计划2023下半年开始进行3期临床研究。

24周时，30mg和44mg组有26%和27%的人群达到肝纤维化改善且NASH不恶化，具有统计学意义，安慰剂组为7%；15mg、30mg和44mg组有37%、23%和26%的人群达到显著NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，安慰剂组为2% ；达到了双重主要终点。除此之外，还改善了一些非侵入性指标。具有良好的安全性和耐受性。接受Pegozafermin治疗的患者中，≥10%的患者出现了药物相关不良反应，主要的不良反应为腹泻，恶心，呕吐。2%的患者出现了严重不良反应，均在44mg高剂量组。

尽管奥贝胆酸被拒，

FXR仍是NASH的热门研发靶点之一

内容来自于药融云咨询团队

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08/15-16

◎ 单克隆抗体药物开发策略及研发案例

◎ 双(多)特异性抗体药物开发策略及案例

◎ 复杂抗体药物开发策略

◎ 抗体偶联药物开发案例分享

◎ 细胞株的开发策略

◎ 抗体GMP审计策略及案例分析

◎ CMC开发中的产品相关及工艺相关杂质问题

◎ 稳定细胞株筛选及放大的成本效率的考虑

◎ 质量分析方法的开发案例

◎ 关键质量属性研究

◎ 抗体CMC全生命周期管理

◎ 工艺变更易忽略点

◎ 可开发性评估

◎ 抗体蛋白药物工艺开发策略

08/15 主题一

多肽及GLP-1药物未来发展趋势

◎ 09:00-09:20

国内外GLP-1/GIP双靶点药物开发格局与趋势

◎ 09:20-09:40

下一代口服GLP-1R激动剂开发

◎ 09:40-10:00

GLP1的偶联开发策略

◎ 10:00-10:20

多肽类偶联药物的研发、临床和成药展望

◎ 10:20-10:40

口服多肽和环肽的研发前景

◎ 10:40-11:00

GLP-1药物开发难点与生产挑战

◎ 11:00-11:20

多肽原料药GMP生产工艺的质量控制

◎ 11:20-11:40

绿色多肽原料制造与生产实践

◎ 11:40-12:00

多肽药物的制剂研究

◎ 12:00-14:00

午餐

◎ 14:00-14:20

多肽药物申报与生产及CMC质量研究

◎ 14:20-14:40

多肽产业的国际化之路

◎ 14:40-15:00

GLP-1的商业化和出海策略

◎ 15:00-15:20

多肽注射剂“国际化”注册及海外上市销售案例分享

◎ 15:20-15:40

多肽API供应链的机遇和挑战

◎ 15:40-16:00

GLP-1，除了减重，还能卷什么?

◎ 16:00-16:20

基于连续化学工艺的液相多肽合成

◎ 16:20-16:40

固相多肽合成方法的技术创新

◎ 16:40-17:00

合成多肽药物工艺优化

08/16 主题二

核酸药物开发论坛

◎ 09:00-09:25

新型核酸干扰药物创制和临床进展

◎ 09:25-09:50

mRNA医学：新冠疫苗及未来应用

◎ 09:50-10:15

小核酸药物出海案例分享

◎ 10:15-10:40

以核酸技术为基石的mRNA疫苗，小核酸药物和基因编辑

◎ 10:40-11:05

跨越mRNA疫苗及药物的技术和专业壁垒

◎ 11:05-11:30

mRNA疫苗非临床评价策略和关注点

◎ 11:30-11:55

小核酸药物的关键工艺和商业化要点

◎ 11:55-14:00

午餐

◎ 14:00-14:25

溶瘤病毒核酸药物的创新之路

◎ 14:25-14:50

mRNA疫苗的新型佐剂研发策略及挑战

◎ 14:50-15:15

对寡核苷酸固相合成的起始物料和关键工艺的一点思考

◎ 15:15-15:40

新型核酸药物递送系统的开发

◎ 15:40-16:05

ASO反义寡核苷酸药物技术发展现状与趋势

拟邀嘉宾

冯冰 中肽生化寡核苷酸研发资深总监药物出海案例分享

韩照中 领诺医药，CEO

万金桥 先衍生物，总经理

08/15 专题一

XDC领域的差异化创新和国际化策略

◎ 09:00-09:20

XDC偶联药物研发进展及挑战

◎ 09:20-09:40

ADC药物创新要点及与挑战

◎ 09:40-10:00

Nectin-4 ADC最新临床研究策略

◎ 10:00-10:20

双抗ADC早期设计和靶点选择

◎ 10:20-10:40

新型偶联技术bi-XDC的设计及优势

◎ 10:40-11:00

XDC药物国际注册策略的思考及实例分享

◎ 11:00-11:20

偶联药物BD合作与投融资策略

◎ 11:20-11:40

ADC药物出海之--海外临床开发策略和经验

◎ 11:40-12:00

偶联药物CMC难点及商业化策略

08/16 专题二

核素药物开发专题

◎ 高通量筛选技术与放射性新药物发现与优化

◎ 靶向GPC3放射性药物的筛选与开发

◎ 靶向放射性核素疗法的迭代与升级的展望

◎ 放射性药物CMC的全面解析

◎ 临床CRO助力中国放射性新药研发--挑战与应对

◎ 放射性药物注册策略与实施

◎ 医用放射性同位素的国产化及其应用

◎ 从投资角度看待放射性药物赛道

◎ 临床经验分享：靶向放射性药物对多发转移肿瘤治疗的优势

◎ 创新核药研发与商业化的新模式与案例解析

拟邀嘉宾

高长寿 信达生物，CSO

刘翠华 百奥泰生物高级副总裁

刘大涛 迈威生物，CEO

吕明 尚健生物董事长

秦刚 启德医药，CEO

唐华东 植德律所，合伙人

田文志 宜明昂科，创始人、董事长兼总经理

王春河 达石药业，董事长

王忠民 康方生物，副总裁

衣宪华 苏州普灵生物，CEO

张富尧 弼领生物，董事长&总经理

赵永新 多禧生物CEO

周清 诗健生物，CEO

朱义 百利药业，董事长

朱永红 岸迈生物，CMO

08/15

FDA协会年会：加速创新药落地

◎ 精彩敬请期待...

08/16

肿瘤免疫论坛

◎ 09:00-09:20

实体肿瘤免疫治疗新策略

◎ 09:20-09:40

肝癌免疫微环境与干预策略

◎ 09:40-10:00

促肿瘤中性粒细胞的分子标记物与靶向治疗策略

◎ 10:00-10:20

免疫记忆与免疫治疗

◎ 10:20-10:40

靶向新抗原的抗肿瘤免疫治疗新策略

◎ 10:40-11:00

免疫介导的炎症性疾病的治疗

◎ 11:00-11:20

细胞免疫治疗临床转化最新进展

◎ 11:20-11:40

NK细胞治疗急性髓系白血病

◎ 11:40-12:00

肿瘤治疗的细胞药物递送系统的研究进展

◎ 12:00-14:00

午餐

◎ 14:00-14:20

CAR-T细胞产品的开发策略、临床应用与研究进展

◎ 14:20-14:40

血液肿瘤的免疫治疗-从新靶点发现到新型抗体与细胞治疗转化

◎ 14:40-15:00

双细胞免疫治疗在实体瘤以及联合治疗的进展

◎ 15:00-15:20

IPSC来源内皮祖细胞治疗脑卒中的临床应用

◎ 15:20-15:40

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在消化道肿瘤的研究进展

拟邀嘉宾

李斌 上海交通大学特聘教授、上海市免疫学研究所科研副所长

李佳 朗盛投资，合伙人

李其翔 翰思生物，联合创始人&总裁和首席科学官

王晶晶 冠科生物太仓公司总经理

邢锋 瑅安生物，首席执行官

殷文颉 亘喜生物，药理毒理部高级总监

08/15AM 专题一

洞察创新药未来发展趋势

◎ 09:00-09:20

下一代可能的突破性治疗手段

◎ 09:20-09:40

中国生物医药投资热点的演变

◎ 09:40-10:00

立项如何选择差异化的未满足需求

◎ 10:00-10:20

核酸药物未来发展趋势

◎ 10:20-10:40

多肽药物未来发展趋势

◎ 10:40-11:00

ADC/抗体/小分子药物未来发展趋势

◎ 11:00-11:20

文末领取报告 | NASH治疗领域市场和研发格局

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