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甲状腺眼病及其治疗综述

Rimonci · 公众号 · 投资 · 2024-11-17 15:25

正文

什么是甲状腺眼病？

甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED）是一种与甲状腺功能异常密切相关的自身免疫性眼眶疾病。

视频1 甲状腺眼病

图1 健康甲状腺与毒性弥漫性甲状腺肿对比示意图

图片说明：这是关于健康甲状腺与毒性弥漫性甲状腺肿的对比示意图。左侧展示了健康甲状腺的工作原理：甲状腺在促甲状腺激素的刺激下分泌甲状腺激素，这些甲状腺激素通过血液输送到全身，维持正常的生理功能。右侧展示了毒性弥漫性甲状腺肿的情况：免疫系统产生的免疫球蛋白错误地攻击甲状腺细胞，这导致甲状腺过度分泌甲状腺激素，造成甲状腺肿大和突眼等症状。

■ 通常病因

1、自身免疫因素

甲状腺眼病主要是由于自身免疫系统紊乱引起的。在正常情况下，免疫系统能够识别和清除外来病原体等有害物质，但在患有甲状腺眼病时，免疫系统错误地攻击眼眶内的组织。这种自身免疫反应主要是针对促甲状腺激素受体，它在眼眶组织和甲状腺组织中都有表达。当免疫系统产生针对促甲状腺激素受体的抗体时，这些抗体不仅会影响甲状腺功能，还会作用于眼眶组织，引发炎症反应。例如，在格雷夫斯病（Graves' disease）相关的甲状腺眼病中，约 90% 的患者体内可以检测到促甲状腺激素受体抗体，这种抗体在疾病的发生发展过程中起到关键作用。

图2 格雷夫斯病的症状

图片说明：甲状腺肿大到足以在颈部形成可见的肿块，由格雷夫斯病引起的甲状腺肿称为弥漫性毒性甲状腺肿。与格雷夫斯病相关的眼部问题称为格雷夫斯眼病或甲状腺眼病，这种症状在 30% 的患者中出现。一些格雷夫斯病患者在小腿和脚部前方会出现皮肤增厚或斑块状病变，这也称为胫前黏液性水肿。

2、甲状腺功能异常关联

虽然甲状腺眼病患者多数伴有甲状腺功能异常，如甲状腺功能亢进（甲亢），但也有少数患者甲状腺功能可以是正常的。在甲亢患者中，甲状腺激素分泌过多，这可能会进一步刺激免疫系统，加重眼眶组织的炎症反应。而甲状腺功能正常的甲状腺眼病患者，其眼眶组织仍然会受到自身免疫攻击，只是甲状腺功能尚未出现明显变化。

甲状腺眼病的临床表现

■ 眼部外观改变

1、眼球突出

这是甲状腺眼病最明显的症状之一。由于眼眶内的组织炎症、充血和水肿，导致眼球向前移位，眼球突出程度不一。轻度患者可能仅有轻微的眼球突出，不易察觉，而严重患者眼球突出明显，甚至可能导致眼睑无法完全闭合，增加了角膜感染和溃疡的风险。

2、眼睑退缩和肿胀

上睑和下睑可能会出现退缩现象，使得眼球暴露增多，外观上看起来眼睛睁得很大，且有凝视的感觉。同时，眼睑还会出现肿胀，这是因为炎症导致眼睑组织充血、水肿。

3、眼外肌肥厚

眼眶内的眼外肌受到炎症刺激后会发生肥厚，这不仅会导致眼球运动受限，还会进一步加重眼球突出。例如，当内直肌肥厚时，眼球向内转动就会受到影响。

图3 TED的部分眼部表征

图片说明：TED的眼部表征包括不限于：Bulging eyes（眼球突出），Retracted eyelids（眼睑退缩）以及Eye redness（眼睛发红）等。

■ 眼球运动障碍

眼外肌的病变会引起眼球运动障碍，患者可能会出现复视（看一个物体时感觉有两个影像）。这是因为眼外肌功能失调，眼球不能准确地聚焦在同一物体上。复视的程度和方向取决于受累眼外肌的情况，如外直肌受累时，患者向外侧看会出现复视。

图4 TED导致的眼球运动障碍

■ 视力相关问题

1、视力下降

如果眼球突出严重，角膜暴露时间过长，可导致角膜干燥、溃疡，进而影响视力。另外，眼外肌肥厚可能会压迫视神经，引起视神经病变，导致视力下降和视野缺损。这种视神经病变如果不及时治疗，可能会造成永久性的视力损害。

2、眼部不适和疼痛

患者常常会感到眼部有异物感、干涩、胀痛等不适症状。这是因为眼球突出、眼睑退缩等导致眼表环境改变，以及眼眶组织炎症引起的疼痛。

图5 重度TED可引发各类严重视力问题

■ 甲状腺眼病的分级和分期

1、分级

临床上常用的分级方法是根据眼球突出的程度、眼外肌受累情况、角膜受累情况和视神经受累情况等来划分。轻度的甲状腺眼病可能仅表现为轻微的眼球突出和眼睑改变，而重度的可能涉及严重的眼球运动障碍、视力下降和视神经病变。

例如，NOSPECS 分级系统：

0 级（N）：患者无任何眼部症状和体征，但可能有甲状腺功能异常。
1 级（O）：患者仅有眼部体征，如眼睑退缩（上睑缘在角膜缘上方 2mm 以上）、轻度眼睑滞后等，但无自觉症状。
2 级（S）：患者有眼部软组织受累表现，如眼睑肿胀、结膜充血、泪阜水肿等。
3 级（P）：眼球突出度超过正常范围（正常成年人眼球突出度一般为 12 - 14mm），可伴有或不伴有软组织受累症状。
4 级（E）：眼外肌受累，表现为眼球运动受限，可出现复视。
5 级（C）：角膜受累，表现为角膜点状浸润、溃疡等，可导致视力下降。
6级（S）：视神经受压导致视力下降，严重者可失明。

2、分期

一般分为活动期和非活动期。活动期的特点是症状和体征进展迅速，眼部炎症明显，如眼睑红肿、结膜充血、眼痛等，此时积极治疗可以有效控制病情。常用的评估活动度的方法有临床活动度评分（Clinical Activity Score，CAS），包括以下 7 项指标：自发性球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑充血、结膜充血、眼睑水肿、结膜水肿、近期（3 个月内）眼球突出度增加 2mm 以上，CAS≥3 分提示处于活动期。

非活动期症状和体征相对稳定，炎症表现减轻或消失，但眼部已经出现的形态改变，主要表现为眼球突出、眼外肌肥厚，眼外肌纤维化等后遗症。

甲状腺眼病的分级和分期有助于医生选择合适的治疗方案。活动期通常采用药物治疗（如糖皮质激素、免疫抑制剂）或放射治疗，而非活动期可能需要考虑手术矫正眼球突出、复视等后遗症。

图6 TED的分级和分期表现

图片说明：照片展示了临床上显著的活动性甲状腺眼病（TED）的实例：(a) 轻度活动性 TED，伴有结膜充血和眼睑水肿；(b) 中度活动性 TED，伴有结膜充血、眼睑退缩、球结膜水肿以及右眼下斜视；(c) 重度活动性 TED，伴有角膜溃疡。[经 Lim 等人许可转载。甲状腺眼病：东南亚地区的病例经验。《英国眼科学杂志》2015 年；99:512 - 8]

中国患者在活动期的平均病程约为 1 - 3 年，部分患者可能持续更长时间。如果不及时治疗，严重的甲状腺眼病可导致视力下降甚至失明。在中国，约 10% - 20% 的严重甲状腺眼病患者会出现不同程度的视力损害。

甲状腺眼病的危险因素

■ 自身免疫因素

1、甲状腺功能异常

甲状腺功能亢进等功能异常，尤其是 Graves 病，是甲状腺眼病的重要危险因素。甲状腺自身抗体的产生和免疫反应的异常激活，可攻击眼眶组织，引发眼部病变。但约 5% - 10% 的甲状腺眼病患者可能存在甲状腺功能正常或甲状腺功能减退（甲减）的情况。

2、遗传易感性

遗传因素在甲状腺眼病的发生中起一定作用，某些基因如 HLA 基因、 CTL4 基因等的多态性可能与该病的易感性相关。具有特定基因背景的个体，在暴露于环境因素时，更容易发生甲状腺眼病。

■ 环境因素

1、吸烟

吸烟是明确的危险因素之一，烟草中的尼古丁等有害物质会影响免疫系统和内分泌系统，导致甲状腺眼病的发生风险增加，并可能影响其治疗效果。

2、碘摄入异常

碘是甲状腺激素的重要成分，过量碘摄入可引发自身免疫性甲状腺疾病，进而增加 Graves 眼病的发生风险。如在碘摄入充足的地区，长期摄入过量碘，或接受放射性碘治疗后，甲状腺抗体滴度大幅上升，均会提高患病几率。但碘缺乏也会导致相关疾病，碘是合成甲状腺激素必不可少的重要原料，当身体缺碘时，会导致甲状腺激素合成不足，引起促甲状腺激素水平升高，促使甲状腺增生肥大，出现甲状腺肿。

3、压力

长期的精神压力可导致免疫系统功能紊乱，使自然杀伤细胞和抑制性 T 淋巴细胞减少，促进甲状腺自身抗体的持续性产生，从而加重 Graves 眼病的症状。

■ 其他因素

1、性别

女性患甲状腺眼病的风险高于男性，尤其是在绝经后女性中更为常见，这可能与女性体内的激素水平变化有关。不过男性患者的症状可能相对更严重。

2、年龄

甲状腺眼病多见于成年人，女性发病年龄多在 20-50 岁之间，且有两个高峰期，分别为 40-44 岁、60-64 岁；男性则多集中在 45-49 岁、65-69 岁。

3、高胆固醇血症

胆固醇水平过高可能影响甲状腺激素的代谢和免疫调节，进而增加甲状腺眼病的发生风险。

4、硒元素或维生素 D 缺乏

硒是人体必需的微量元素，具有抗氧化和免疫调节作用；维生素 D 对免疫系统也有重要影响。缺乏硒元素或维生素 D 可能导致免疫功能异常，从而促使甲状腺眼病的发生。

甲状腺眼病的流行病学调查

据流行病学调查显示，中国甲状腺相关眼病的患病率约为 0.3%，患者人数约有 420万。

■ 总体患病率情况

甲状腺相关眼病在一般人群中的患病率约为 0.1% - 1.6%。不同的研究因为诊断标准、研究人群特征等因素而导致患病率有所差异。例如，在患有 Graves 病的人群中，TED的患病率明显升高，约为 20% - 50%。这是因为 Graves 病和甲状腺相关眼病存在共同的自身免疫发病机制。甲状腺眼病在中国的总体发病率约为 0.15% - 1%。

■ 地区差异对患病率的影响

在碘充足地区，甲状腺相关眼病的患病率可能相对较低。而在碘缺乏地区，由于甲状腺疾病（如 Graves 病等）的发病率相对较高，与之相关的甲状腺相关眼病患病率也会相应升高。像欧洲部分地区，由于甲状腺疾病监测和研究相对完善，报道的患病率在一些国家约为 0.2% - 0.5% 左右。而在亚洲部分国家，由于人口基数大且自身免疫性甲状腺疾病较为常见，患病率可能更高。

■ 年龄和性别差异与患病率的关系

甲状腺相关眼病的发病高峰年龄在 40 - 60 岁，女性患者比男性患者更为常见，男女比例约为 1:3 - 1:6。女性患病率相对较高可能与女性自身的激素水平变化以及自身免疫反应特点有关。在这个高发年龄段，女性的患病率可能会达到 0.3% - 0.8% 左右，男性则相对较低。中国女性发病率高于男性，男女比例约为 1:4 - 1:5。

另据医脉通 2020 年编译整理，通过对两个电子数据库中截止 2020 年 4 月的文献检索分析发现，在 22384 名 Graves 病患者中，甲状腺眼病合并患病率为 40%。按大洲和种族对甲状腺眼病的患病率进行分层分析， 按大洲划分 ：亚洲为 44%、欧洲为 38%、北美为 27%、大洋洲为 58%（最高）、东南亚地区为 35%、中东地区为 48%； 按人种划分 ：亚洲人群的甲状腺眼病患病率较高为 45%，高于白人的 37% 。

甲状腺眼病的现有治疗手段

■ 药物治疗

1、糖皮质激素

糖皮质激素是目前治疗甲状腺眼病的主要药物之一。例如，口服泼尼松是常用的治疗方法，它可以减轻炎症和免疫反应。其作用机制是通过抑制炎症细胞的趋化、减少炎症介质的释放，从而缓解眼眶组织的炎症和水肿。一般初始剂量较高，随后逐渐减量。不过，长期使用糖皮质激素可能会带来一系列副作用，如体重增加、骨质疏松、血糖升高等。

2、免疫抑制剂

对于中重度甲状腺眼病，尤其是对糖皮质激素治疗反应不佳或不能耐受糖皮质激素副作用的患者，可考虑使用免疫抑制剂。如环孢素，它主要是通过抑制 T 淋巴细胞的活性，从而减少免疫反应。通常会与糖皮质激素联合使用，以增强治疗效果，同时减少各自的用量，降低副作用的发生风险。

3、生物制剂

近年来，针对胰岛素样生长因子 - 1 受体（IGF - 1R）的单克隆抗体药物取得了显著进展。例如，Tepezza（teprotumumab - trbw）是全球首个获批用于治疗甲状腺眼病的生物制剂。它通过特异性地结合 IGF - 1R，阻断 IGF - 1R 介导的信号通路，抑制眼眶成纤维细胞的增殖、分化和脂肪生成，减轻炎症反应和眼眶组织的肿胀，改善突眼等症状。

■ 眼眶 放射治疗

主要是利用高能射线对眼眶组织进行照射，其目的是抑制眼眶内的淋巴细胞等免疫细胞的活性，减少炎症反应。一般采用直线加速器产生的 X 射线或电子束进行照射。通常总剂量在 20 - 30Gy 之间，分 10 - 15 次进行。它对于改善眼球突出、眼外肌功能和减轻眼部疼痛等症状有一定的效果，尤其适用于活动期甲状腺眼病患者，对糖皮质激素治疗有禁忌或不能耐受的患者也可以考虑。不过，放射治疗也可能会引起一些不良反应，如放射性视网膜病变、白内障等，虽然这些并发症的发生率相对较低。

■ 手术治疗

1、眼眶减压手术

当甲状腺眼病患者出现严重的眼球突出导致视神经受压、角膜暴露等威胁视力的情况时，需要进行眼眶减压手术。手术主要是通过去除眼眶部分骨壁和脂肪组织，增加眼眶容积，减轻眼眶内压力，从而缓解对视神经和眼球的压迫。例如，经鼻内镜下眼眶减压术是一种常用的手术方法，它具有创伤小、视野清晰等优点。不过，眼眶减压手术可能会出现一些并发症，如复视、眼球内陷、鼻腔粘连等。

图7 “摆动眼睑” 眼眶减压术的手术步骤

图片说明：“摆动眼睑” 眼眶减压术（“Swinging Eyelid” Orbitadekompression）的手术过程。切开与缝合：在外侧眦部切开（如图 1A），并在上睑缝合放置缝线。然后在下穹窿处打开结膜，接着游离眶底（图 1A、B）。骨膜切开：在眶缘稍前方切开骨膜，从泪阜至外侧眦部并向上至眶顶（图 1C）。使用骨膜分离器和弯曲的牵开器将骨膜 / 眶周组织从眶缘和眶壁上分离（图 1D）。外侧壁处理：通过烧灼并切断颧骨面部和颧骨颞部动脉和神经来暴露外侧壁。使用锤子和凿子在眶壁上创建骨开口，图 1E 展示了在眶底的骨开口，同时用弯曲的牵开器小心地将眶内容物向一侧推移。扩大骨开口：在外侧眶壁，通过钝性分离颞肌后用 Freer 骨膜分离器向各个方向扩大骨开口，去除厚的骨部分。在适当牵开颞肌外侧和眶内容物内侧后，暴露深外侧眶壁并去除骨至蝶骨，去除足够的骨以暴露眶下裂和眶上裂，可通过骨蜡止血。脂肪处理与伤口缝合：分离眶后脂肪（图 1F），然后用可吸收缝线关闭外侧眦切开术以及通过下穹窿的入路（图 1G）。

2、眼外肌手术

当甲状腺眼病患者出现眼外肌病变导致复视等症状时，可考虑进行眼外肌手术。手术主要是通过调整眼外肌的长度或位置，纠正眼球运动障碍，改善复视。例如，眼外肌后退术是一种常见的手术方式，它通过将病变的眼外肌向后移动一定距离，来平衡眼外肌的力量，改善眼球运动和复视症状。

3、眼睑手术

对于甲状腺眼病患者出现眼睑退缩、眼睑闭合不全等眼睑畸形的情况，可进行眼睑手术。如眼睑退缩矫正术，通过手术方法将退缩的眼睑组织进行调整，使眼睑位置恢复正常，保护角膜免受损伤，改善外观。

图8 Graves 眼病相关的上睑退缩手术图

图片说明：全层前睑切开联合 Muller 肌切除术治疗是治疗 Graves 眼病上睑退缩相关病变的有效方法。该技术可防止 Graves 眼病并发症，并可获得良好的美观效果。但也有患者在术后出现结膜症状、溢泪等。

关于Tepezza（特普妥单抗）

Teprotumumab（Tepezza） ：美国 FDA 批准的 首个且唯一一个 用于治疗甲状腺相关眼病的抗体药物，2020 年 1 月获批。2023 年其使用范围扩大到所有 TED 成年患者，无论病程以及疾病活动水平如何。在长期且疾病活动性低的甲状腺眼病成年患者中，可减少 62% 患者的突眼症状。在日本的 phase 3 临床试验中，第 24 周时，89% 的患者有临床意义的改善（眼球突出度≥2mm）。同时，该药已在巴西获批用于治疗甲状腺眼病，是巴西批准的首个且唯一一个用于治疗 TED 的药物。

Tepezza 的活性药物成分 teprotumumab 是一种全人 IgG1 单抗，靶向胰岛素样生长因子 - 1 受体（IGF - 1R）。通过阻断 IGF - 1R 的激活和信号传导，减少眼后炎症和组织扩张，从而缓解甲状腺眼病的症状。接受 Tepezza 治疗的患者在减轻眼球突出、改善复视、缓解眼痛、发红和肿胀等方面效果显著，并且该药物可以在最后一次给药后至少一年提供缓解。

Tepezza 也存在一些副作用，常见的包括肌肉痉挛、恶心、腹泻、头痛、疲倦、高血糖、脱发、听力问题、皮肤干燥、味觉改变等。严重的副作用可能会出现过敏反应、注射期间或之后不久出现的一些症状（如发热、焦虑、呼吸急促、头痛、肌肉疼痛、心跳加快等）。

Tepezza的研发公司是 Horizon Therapeutics，Horizon 成立于 2005 年，由斯坦福大学兼职教授 George F. Tidmarsh 创办，并于 2011 年在纳斯达克上市， 2017 年以 1.45 亿美元收购 RiverVision，获得眼科药物 Tepezza。该公司主要专注于开发治疗自身免疫病以及严重炎症性疾病的药物。2022 年 12 月 12 日，安进（Amgen）以 278 亿美元收购了 Horizon Therapeutics。这一收购使安进获得了包括 Tepezza 在内的 Horizon 公司的一系列产品和研发管线。

你可知道 RiverVision 的 Tepezza 是从哪里来的？Roche 曾于 2001 年开始与 Genmab 合作开发 teprotumumab，最早旨在用于癌症治疗，后发现其对甲状腺眼病具有潜在治疗作用。然而在 2009 年 12 月，Roche 选择终止 teprotumumab 的开发，随后与 Rivervision Development Corp 签订了许可协议，由后者继续开发该药用于治疗眼科疾病。

Tepezza自上市后，全球销售金额的相关信息：

2020 年：销售额超过 8 亿美元；
2021 年：销售额达 16.61 亿美元，同比增长 103%；
2022 年：销售额达 19.66 亿美元；
2023 年第四季度：据安进 2023 年 Q4 季报显示，得益于美国 FDA 批准的自我给药一次性预填充笔，Tepezza 销量较上一季度增长 18%；
2024 年第二季度：安进的罕见病产品销售额达 11 亿美元，其中包括 Tepezza，不过未明确其单独的具体销售额。

Tepezza给药一次性预填充笔采用储药部分与注射部件一体化的设计，笔内预先填充了特定剂量的 Tepezza 药物，减少了药物在转移、调配过程中与外界环境接触的机会，降低了污染风险，保证了药物的质量和安全性。对于需要使用 Tepezza 治疗甲状腺相关眼病的患者来说，一次性预填充笔无需他们自行抽取药物、调配剂量等复杂操作，只需简单安装针头、设定剂量后即可进行注射，大大节省了时间和精力，提高了给药的便利性。

Tepezza 的 治疗费用较高 ，在美国一支 Tepezza 的价格约为 14,900 美元，一个疗程通常需要 8 支药物，每三周使用一瓶，总价高达约 11.9 万美元， 年治疗费用预估在 47.2 万美元左右 。

一些美国的医保计划确实覆盖了 Tepezza，但具体覆盖范围和条件因医保计划而异。例如，某些商业医疗保险可能会根据患者的病情严重程度、是否符合特定的诊断标准以及是否尝试过其他治疗方法等因素来决定是否为 Tepezza 提供报销。据了解，在某些医保计划中，如果患者被确诊为活动性甲状腺眼病，且经过医生评估认为 Tepezza 是合适的治疗选择（证明患者已经尝试过其他常规治疗方法但效果不佳或不适合）。医保计划会审查患者的治疗记录，以确定是否符合这一条件。例如，如果患者在使用糖皮质激素等一线治疗药物后没有明显改善，或者存在使用这些药物的禁忌证，医保可能会更倾向于覆盖 Tepezza 治疗。医保可能会承担部分或全部费用。然而，患者可能仍需要支付一定的自付费用，如共付额、共同保险或免赔额等。

堪称整容般的治疗效果，是Tepezza能够迅速成为明星治疗药物的原因。

9 使用Tepezza前后的治疗效果对比

海内外甲状腺眼病治疗涉足企业

（不完全统计）

■ Roche公司

Roche也许错过了Tepezza，但 Roche 布局的一款 IL-6R 单抗，萨特利珠单抗，于 2020 年 8 月获 FDA 批准上市，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病。2023 年，Roche 启动了一项针对甲状腺眼病的萨特利珠单抗 Ⅲ 期临床试验，旨在中度至重度甲状腺眼病受试者中，评估这款产品的疗效、药代动力学、药效学和安全性，目前该试验正在进行中。

白细胞介素 - 6（IL - 6）是一种多效性细胞因子，在免疫反应和炎症过程中发挥关键作用。在正常生理状态下，它参与调节免疫细胞的增殖、分化和功能。在病理状态下，如甲状腺眼病，IL - 6 水平会异常升高。IL - 6 通过与细胞膜上的 IL - 6 受体（IL - 6R）结合来发挥其生物学效应。这种结合可以激活细胞内的信号传导通路，如 JAK - STAT 通路等，进而导致一系列炎症相关基因的表达上调，引起炎症反应和组织损伤。

萨特利珠单抗是一种人源化抗 IL - 6R 单克隆抗体。它能够特异性地识别并结合 IL - 6R，从而竞争性地阻断 IL - 6 与 IL - 6R 的结合。当萨特利珠单抗与 IL - 6R 结合后，就阻止了后续 IL - 6 信号通路的激活。这样可以减少炎症相关细胞的活化和增殖，例如减少炎症细胞向眼组织周围的浸润，抑制成纤维细胞的活化和增殖，而成纤维细胞的异常增殖在甲状腺眼病患者的眼外肌肥大和眼眶组织增生等病理过程中起着重要作用。从免疫调节角度看，萨特利珠单抗还可以调节免疫系统的平衡。它可以降低过度活跃的免疫反应，减轻甲状腺眼病患者眼部的炎症症状，如眼球突出、眼肌肿胀、结膜充血等，并且有望改善患者的视力和眼部功能。

甲状腺眼病及其治疗综述

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