背景

小细胞肺癌占肺癌的10-15%，其中约30%的患者为局限期SCLC。即使是早期SCLC，患者的预后也较差，在接受根治性治疗后中位生存期位16-24个月，2年生存率<50%。对于PS评分好的患者，标准治疗模式为同期放化疗。

既往的两个荟萃分析显示，在化疗基础上联合放疗可以改善中位总生存，3年生存率和局部控制率。后续，对最佳的放化疗方案探索，发现早期同步放化疗更有优势。之后，里程碑式的Intergroup 0096研究证实，每日两次放疗（BD）的方案较每日一次（OD）的方案更优。

在本次研究中，所有患者均接受同步放化疗，放疗从化疗的第一个周期开始。放疗方案分别为：OD组 45Gy（1.8Gy／f），连续5周；BD组45Gy（1.5Gy／f），连续3周。每日两次放疗相比于每日一次，显著改善5年生存率（26% vs 16%），降低胸部复发风险（36% vs 52%），但也增加了严重放射性食管炎但发生率（32% vs 16%）。基于这一研究，每日两次放疗同步化疗但方案被推荐作为局限期SCLC的标准治疗方案。然而，每日两次放疗组的生存获益是因为增加了放疗的生物有效剂量，还是因为更短的治疗时间？对这类快速增值型的肿瘤更为重要。Intergroup 0096研究的设计时间为1980s后期，此后放疗技术已经取得了很大的进步。

尽管每日两次的同步放化疗方案是目前证明最优的方案，但鉴于其毒性，以及Intergroup0096研究中对照组中更低的放射剂量，这一方案可能是导致其局部复发率较高的原因。所以在临床实践中，每次两次放疗的方案并没有常规应用，局限期SCLC患者标准放疗方案尚未达成共识。后续研究提出，提高每日一次放疗的剂量可以改善局部控制率。因此，我们设计了CONVERT研究，这是一个优效性试验，比较每日两次和更高剂量的每日一次的同步放化疗。

方法

CONVERT研究是一个全球，多中心，开放的随机III期优效性试验。在8个国家，73个研究中心入组。

入组标准：组织或细胞学确诊为SCLC；局限期SCLC；年龄>=18岁；ECOG PS评分0-1分，由肺癌疾病所致PS 2分的患者，经过该中心研究负责人慎重评估后亦可入组；有明确恶性心包积液或胸腔积液的患者除外；放疗靶体积需经中心放疗医生确认；每升肺泡容积的CO弥散量>40%预计值等。

局限期SCLC患者1:1随机分组，一组胸部放疗每日两次（BD, 45Gy／30f／19d），另一组胸部放疗每日一次（OD，66Gy／33f／45d）。同步进行化疗，化疗在随机后4周内进行，4或6个周期的EP方案。分层因素包括：研究中心，计划进行化疗的周期数（4 vs 6），PS状态（0-1 vs 2）。主要终点为OS；次要研究终点：患者的依从性，急性毒性，和远期毒性，局部和转移性PFS等。

结果

2008年4月到2013年11月，实际入组547例。BD和OD组分别为274例和273例。两组的基线特征均衡。截至2016年3月1日，仍然存活患者的中位随访时间为45个月。BD组的中位OS为30m（95%CI，24-34），OD组为25m（95%CI，21-31），两组无统计学差异，HR=1.18[95%CI: 0.95-1.45]; P=0.14，如图1A所示。2年生存率比较：BD组为56%vs OD组51%，绝对差值为5.3%[95%CI：3.2%-13.7%]。5年生存率比较：BD组34% vs OD组31%，绝对差值为2.8%[95%CI：-6.4%-12.0%]，HR＝1.17，p＝0.15，无统计学差异。

图1A. 两组的OS对比

治疗情况比较：BD组和OD组中分别有25例（9%，273）和33例（12%，270）未接受同步放化疗，依从性分别为91%和88%。BD组和OD组中分别有7%（20例）和10%（26例）的患者未接受放疗。放疗患者中，BD组和OD组接受调强放疗的分别有40例（16%，254）和43例（17%，247）。两组接受PCI的患者分别229例（84%，274）和220例（81%，273）。

表1. 两组的治疗情况比较

至最后随访时间，BD组和OD组分别有181例（66%，273）和189例（70%，270）疾病进展（P=0.26），中位PFS分别为15.4m（95%CI：13.7-19.8）和14.3m（95%CI：12.0-17.0）；HR=1.12，P=0.26。中位局部PFS分别为20.7m（95%CI：16.1-27.9）和17.9m（95%CI：15.3-21.7），无统计学差异，P=0.20.

图1B.两组局部PFS比较。

BD组和OD组的中位转移性PFS分别为20.2m（95%CI：15.9-25.3）和16.6m（95%CI：13.7-21.8），两组无统计学差异，P=0.24.

图1C.两组转移性PFS比较。

急性毒性，BD组3-4度中性粒细胞减少较多，其余急性毒性两组无统计学差异。远期毒性也相当，3-4度放射性食管炎两组发生率无差别（均为19%），3-4度放射性肺炎两组发生率均较低（BD 2.5% vs OD 2.2%）。

结论

BD组和OD组的生存无统计学差异，毒性相似，均较预期更低。因为这一研究旨在评估OD是否更优，没有足够效能区证明等效性。因此，每日两次放疗仍然应该被推荐作为局限期SCLC的标准方案。

点评

自Intergroup 0096研究后，局限期SCLC的最佳放疗方案一直存在争议。尽管CONVERT研究不能显示每日一次放疗方案更优，但这一研究结果都对确定局限期SCLC的标准治疗方案有重大影响。本研究与INT0096研究相比，生存更优，且毒性有所下降。INT0096研究中，BD和OD组严重放射性食管炎发生率为32% 和16%，CONVERT研究两组均为19%。这主要是因为当时的放疗技术还很落后，而近10年来放疗技术得到了很大的进步，此外支持治疗理念也有进步。期待后续增加剂量的每日两次或大分割放疗同步化疗，CALGB30610/RTOG0538研究的结果。

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