N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体是谷氨酸激活的阳离子通道，对大脑中的许多过程至关重要。全基因组关联研究表明，谷氨酸能神经传递和NMDA受体介导的突触可塑性对体重平衡很重要1。在这里，我们报道了一种双峰分子的工程和临床前开发，该分子将NMDA受体拮抗作用与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂结合起来，有效逆转代谢性疾病啮齿动物模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。GLP-1导向的NMDA受体拮抗剂MK-801的递送影响下丘脑和脑干的神经可塑性。重要的是，将MK-801靶向表达GLP-1受体的大脑区域可以避免与MK-801单药治疗相关的不良生理和行为影响。总之，我们的方法证明了使用肽介导的靶向来实现细胞特异性离子受体调节的可行性，并强调了单分子混合GLP-1受体激动剂和NMDA受体拮抗剂在安全有效的肥胖治疗中的治疗潜力。
非竞争性开放通道NMDA受体阻滞剂在临床上用于治疗阿尔茨海默病和抗药性抑郁症。据信，这类小分子药物通过涉及神经结构变化和突触可塑性的机制改善大脑疾病。值得注意的是，对体重指数（BMI）的全基因组关联研究（GWAS）分析将谷氨酸能信号传导和NMDA受体相关的神经可塑性与体重和肥胖的调节联系起来。在啮齿类动物中，已经观察到NMDA受体拮抗作用对食物摄入的不同影响。具体而言，拮抗脑干中的NMDA受体与短期食物摄入的增加有关；相反，拮抗下丘脑中的NMDA受体与食物摄入减少和体重减轻有关。在长期全身给药的情况下，NMDA受体拮抗剂，如美金刚和MK-801（也称为地佐西平），可诱导小鼠厌食和体重减轻。此外，据报道，这些拮抗剂可减少啮齿动物12和非人类灵长类动物的可口食物偏好，并减少人类的暴饮事件。
Christoffer Clemmensen团队确认了NMDA受体通道阻滞剂在肥胖治疗中的药理学潜力。在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中每天皮下注射一次强效NMDA受体拮抗剂MK-801，导致食物摄入量和体重呈剂量依赖性下降。MK-801在实验中被广泛使用，但其临床应用受到严重不良反应的阻碍。例如，MK-801的慢性治疗可促进热疗和超运动。与此一致的是，
Christoffer Clemmensen团队
