院士团队连发两篇，乳腺癌研究领域新突破

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-11-21 20:20

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2024 年 4 月 4 日，世界卫生组织国际癌症研究机构在 CA：A Cancer Journal for Clinicians 杂志发布的全球最新癌症负担报告显示：在 2022 年全球新发癌症病例中，乳腺癌的发病率高居第二位，对于女性来说，乳腺癌仍然是最常见的癌症类型。

国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院在 2024 年 9 月 5 日发布的研究报告也显示，2022 年中国女性乳腺癌新发病例大约 35.72 万例，死亡大约 7.5 万例，分别占全部癌症新发病例和死亡总数的 15.59% 和 7.94%。由此看来，乳腺癌的防治任务仍然艰巨。

中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士是国内首批开展乳腺癌根治性保乳手术的外科医生之一，在乳腺癌基础研究领域中取得了系列原创性学术成果，并结合临床进行应用基础和转化研究。2024 年 11 月 6 日、9 月 17 日，宋尔卫院士及其合作者在 Cell Reports Medicine 和 Advanced Science 杂志在线发表了关于三阴性乳腺癌发病机制和 luminal/HER2 低表达早期乳腺癌患者（Early breast cancer，EBCs）治疗的研究性文章，对于理解乳腺癌发表机制、开发新型靶向疗法、改善患者治疗层面具有新的启示。

图 1 相关研究（图源：[1]）

图 2 相关研究（图源：[2]）

吡罗替尼联合疗法可有效治疗 luminal/HER2 低表达 EBCs

前期研究发现，大约 55% 的 EBCs 表现出较低的 HER2 水平，被定义为免疫组织化学（IHC）2+且荧光原位杂交（FISH）阴性或 IHC1+，而在 HER2 低表达的 EBCs 中，高达 90% 患者为激素受体（Hormone Receptors，HR）阳性，属于 luminal 型。近年来，随着治疗方案的优化，luminal/HER2 低表达 EBCs 患者的预后得到了显著改善，但 5 年内的死亡率仍为 15% 左右的死亡率，亟需进一步完善治疗方案。

作为靶向 HER1、HER2 和 HER4 的不可逆泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI），吡咯替尼（Pyrotinib）在 HER2 阳性的早期和晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效。不过，其在 luminal/HER2 低表达 EBCs 中的有效性仍不确定。

宋尔卫院士、龚畅教授发表在 Cell Reports Medicine 上的题为 Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study 的文章显示，吡咯替尼联合化疗的新辅助治疗方案在 luminal/HER2 低表达（IHC 2+/FISH-）EBCs 中表现出良好的抗肿瘤活性和可控的副作用，值得在未来进一步探索其改善效果。

在这项研究中，他们探讨了吡咯替尼在 luminal/HER2 低表达（IHC1+/FISH-）、 luminal/HER2 低表达（IHC2+/FISH-）和 luminal/ Her2 阳性（IHC3+）乳腺癌模型中的影响。综合体外实验和患者来源的异种移植（Patient-derived xenograft，PDX）模型，他们发现，吡咯替尼单药治疗显示出明显的抗肿瘤效果，联合治疗在 luminal/HER2 低表达（IHC2+/FISH-）模型中显示出协同抗肿瘤作用，但在 luminal/HER2 低表达（IHC1+）模型中没作用。

图 3 吡罗替尼联合化疗在不同乳腺癌模型中的抗肿瘤疗效（图源：[1]）

在后续的 2 期临床试验中，经过筛选，纳入了 48 例 luminal/HER2 低表达高危早期乳腺癌患者接受新辅助治疗（吡罗替尼联合化疗）。结果表明，最终有 26 名患者（54.2%）达到主要终点，其残余癌症负担（Residual cancer burden，RCB）为 0 或 I。在预先指定的次要终点分析中，3 例患者获得病理完全缓解；在第 2 个周期结束时，共有 22 例患者达到客观缓解。在所有新辅助治疗结束时，39 例患者达到客观缓解，其中 6.3% 达到完全缓解，75.0% 达到部分缓解。进一步的研究还发现，吡罗替尼联合化疗的有效性可能受到抗肿瘤免疫反应的影响。总之，该研究报道了吡罗替尼联合疗法在 luminal/HER2 低表达（IHC2+/FISH-）高危早期乳腺癌患者中的有效性和安全性，其 RCB 0/I 率为 54.2%，且毒性可控，因此，这些数据为吡咯替尼联合化疗作为一种有希望的治疗策略提供了理论依据。

图 4 研究概括图（图源：[1]）

LncRNA FAISL 可促进三阴性乳腺癌的进展和转移

在所有乳腺癌类型中，三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是最具侵袭性的亚型，在早期就具有较高的转移倾向，由于 TNBC 缺乏激素受体（Hormone Receptors，HR）和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达，可用的生物标志物和靶向治疗也受到限制。

近年来，长链非编码 RNA（lncRNAs）已成为多种生理和病理过程的重要调节因子，并且越来越多的证据表明，lncRNA 通过调控基因转录、mRNA 翻译、蛋白修饰等多种机制调控肿瘤的发生发展。然而，lncRNA 是否可以作为 TNBC 的预后标志物或治疗靶点仍需要进一步研究。

宋尔卫院士、罗曼莉教授在 Advanced Science 杂志发表的题为 LncRNA FAISL Inhibits Calpain 2-Mediated Proteolysis of FAK to Promote Progression and Metastasis of Triple Negative Breast Cancer 的研究论文发现，LncRNA FAISL 通过抑制 Calpain2 介导的局灶黏附激酶（Focal adhesion kinase，FAK）蛋白水解来促进 TNBC 的进展和转移，并强调了开发靶向 lncRNA FAISL 治疗 TNBC 的潜力。

首先，在重新分析 TCGA 乳腺癌数据集时，研究人员发现 TNBC 样本中细胞粘附分子在差异表达基因中高度富集，并且 FAK 还与 TNBC 患者的低生存率相关性最显著。进一步的研究发现，LncRNA FAISL 可与 FAK 相互作用且稳定 FAK，并且也在 TCGA TNBC 组织中高表达。

图 5 FAISL 是一种 FAK 相关的 lncRNA 且在 TNBC 中高表达（图源：[2]）

LncRNA FAISL 在 TNBC 中是否以及发挥着怎样的作用呢？体外细胞实验结果显示， FAISL 能够促进 TNBC 细胞粘附、细胞骨架扩散、增殖等。虽然 FAISL 不影响 FAK 的 mRNA 的表达水平，但可通过阻断 Calpain2 介导的蛋白水解，进而正向调节 FAK 蛋白水平。机制层面，他们发现 FAISL 与 FAK 的 C 端结构域相互作用，从而掩盖 Calpain2 的结合位点并阻止 FAK 切割，而高水平的 FAISL 与肿瘤组织中 FAK 的表达和 TNBC 患者的不良预后相关。

此外，基于 TNBC 小鼠模型，研究人员使用还原反应纳米颗粒靶向 FAISL 的 siRNA 递送系统能够有效抑制肿瘤生长和转移，进一步证实了 FAISL 的抗肿瘤作用。总之，这一研究创新性地揭示了 TNBC 进展中 lncRNA 介导的 FAK 蛋白水解调节机制，并指出了靶向 lncRNA FAISL 治疗 TNBC 是一项非常有潜力的新方案。

图 6 靶向 FAISL 的 siRNA 纳米递送系统抑制 TNBC 小鼠的肿瘤生长（图源：[2]）

通讯作者（上下滑动查阅）：

宋尔卫，一级教授，中国科学院院士，主任医师，研究员，博士生导师，现任中山大学孙逸仙纪念医院院长、乳腺肿瘤医学部学术带头人；中山大学医学部主任。多年来坚持临床一线工作，是国内首批开展乳腺癌根治性保乳手术的外科医生之一，其主编的《乳腺癌保乳治疗》等论著为乳癌保乳治疗在全国推广提供了规范性的指引。在此基础上他结合临床进行应用基础和转化研究，尤其对肿瘤微环境和免疫治疗开展系统、深入的研究，取得了系列原创性学术成果，并提出肿瘤生态学说、肿瘤干细胞拟态学说及效应免疫细胞布控的新概念，奠定了肿瘤生态免疫治疗的理论基础。研究成果共计发表高水平论文 165 篇。研究成果被 Science 杂志评为 2003 年度全球十大科技进展，两次入选全国高校十大科技进展，并以第一完成人获国家自然科学二等奖，全国创新争先奖、何梁何利科学与技术创新奖、谈家桢生命科学成就奖、广东省科学技术突出贡献奖、全国五一劳动奖章、世界科学院医学科学奖等。

龚畅，逸仙乳腺肿瘤医院乳腺外科主任医师、教授，乳腺诊断专科主任，法国博士后，英国访问学者，擅长早期乳腺癌的保乳手术、前哨淋巴结活检术，乳腺肿瘤整形修复手术，金属 marker 精准定位无肿物乳腺微钙化灶切除，年轻乳腺癌个体化治疗，乳腺癌的分子靶向治疗和基因检测，转移性乳腺癌的综合治疗等，以第一/通讯作者在肿瘤和外科领域的专业期刊 Cancer Cell，Molecular Cancer, Nature Communications, Autophagy, Cancer Research，Oncogene, Oncologist 等杂志发表论文 23 篇, 单篇最高他引用 377 次，入选 ESI 高被引论文。先后主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1 项、主持国家自然科学基金项目 6 项，省部级基金 6 项。入选教育部新世纪优秀人才、科技部中法杰出青年科研人员交流计划，广东省杰青、广东省杰出青年医学人才、广东特支计划青年拔尖人才，珠江科技新星。

罗曼莉，中山大学孙逸仙纪念医院研究员，博士生导师，医学研究中心副主任。博士毕业于北京协和医科大学中国医学科学院，2015 年在哈佛医学院完成博士后工作，以中山大学百人计划引进回国，主要从事肿瘤细胞可塑性调控的新机制和潜在治疗靶点研究。承担国家自然科学基金项目和科技部国家重点研发计划课题，近五年在 Nat Commun, EMBO J, J Natl Cancer Inst，Cancer Res 等著名学术期刊发表论文多篇，获评「广东特支计划」科技创新人才。

参考资料：

[1] Gong C, et al,. Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study. Cell Rep Med. 2024 Nov 6.

[2] Zhang Y, et al,. LncRNA FAISL Inhibits Calpain 2-Mediated Proteolysis of FAK to Promote Progression and Metastasis of Triple Negative Breast Cancer. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep 17.

首发：丁香学术

题图：图虫创意

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