快速应用QbD理念

实施QbD (质量源于设计) 的初始阶段在于充分了解目标产品的质量要求。这样就能确定潜在的关键质量属性 (CQAs)，并进行风险评估以便将原料属性和工艺参数与CQAs联系起来。通过了解工艺参数对CQAs的影响，可以建立符合CQAs的设计空间。生物工艺工程师必须采取适当的控制策略确保工艺在设计空间内运行。可在整个产品生命周期内实施持续改进活动，并进一步提升产品质量。

建立设计空间需要进行大量的实验，而这可以通过使用高通量工艺开发工具来加快进程。重要的是，scale-down模型必须能够预测大规模放大时的性能。

LONZA研究表明，不同规模生物反应器的几何相似性具有重要意义。该公司的工艺工程师发现，只有当生物反应器具有相似的几何结构时，观测KLa值才会与预测值相匹配2。几何结构相似的生物反应器之间更具可比的传质特性。

为便于在上游工艺实施QbD，从ambr® 250系统到BIOSTAT STR® 2000一次性生物反应器，Sartorius Stedim Biotech (SSB) 做到了其系列生物反应器都具有几何相似性。整个系列的生物反应器均进行了全面的表征，相关数据可供用户查询。

SSB开发出一种体积换算工具，用于换算其系列生物反应器的体积依赖的相关参数。这样企业就能将根据250 mL规模建立的设计空间方便地转换到2000 L规模。

Merck表示，在ambr® 系统中进行DOE实验相比在1.5L生物反应器中进行相同的实验提供更有效的帮助，包括消除某些阻断实验并可将温度作为额外考察变量。

生物制药行业越来越重视过程分析技术，后者可提供有关系统性能的实时数据，并能在设计空间内强化控制。这对于开发连续上游工艺尤为重要，因为一次性葡萄糖和生物量传感器对于实现稳态运行极为有用。

鉴于生物工艺系统生成的数据量，生物制药企业需要依靠工具来管理工艺表征过程中及日常生产过程中产生的大量数据和知识。SSB的MFCS SCADA系统可以在不同规模之间方便地转换工艺处方，同时允许进行多变量数据分析 (MVDA) 以便用于可视化和诊断。集成式MVDA模块可以让操作管理人员轻松对比以相同和不同规模运行的批次。

Merck等公司正在利用实时多变量过程监控的优势，并表示在18个月中不仅节省了3个批次，而且半数的生物反应器运行批次收到了预先操作的提醒。他们发现，该方法可以立即检测出工艺参数中的偏差，这样就能在达到阈值之前解决许多问题。

为帮助企业挖掘在上游工艺实施QbD的全部潜力，SSB开发了一个上游工艺技术平台，包括从微型规模到生产规模的最新生物反应器技术、传感器以及软件工具箱。

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