原创 | 误闯恶黑：Idera 免疫疗法失败

今天Idera 宣布其瘤内给药TLR9激动剂 tilsotolimod 与Yervoy联用在PD-1耐药晚期恶黑的注册临床试验ILLUMINATE-301中未能达到主要终点。这个试验比较8毫克瘤内tils加3毫克/公斤体重的Yervoy与单独使用Yervoy的应答率，结果两组分别为8.8%和8.6%、疾病控制率分别为35%和27%。这个试验还在观测二级终点OS区分，另外tils与Yervoy和Opdivo组合在MSI高CRC的二期临床ILLUMINATE-206也将继续进行。受此消息影响今天IDRA暴跌65%。

TLR是天然免疫系统的重要成分，负责检测细胞内微生物或自身核酸物质、然后通知免疫系统清除这些已经腐化堕落的细胞。Tils是TLR9受体激动剂，举报那些虽然癌变但没有引起免疫系统注意的肿瘤细胞。Tils是个寡核酸聚合物，进入细胞能力估计很有限、更不会有选择性进入肿瘤细胞而不干扰正常细胞的能力，所以这类药物通常需要瘤内给药。随着影像技术的成熟，瘤内给药对很多肿瘤都可以实现。如果有表浅转移几乎任何肿瘤都可以用这个给药方式，适用范围更广。

ISV的一个优势是广谱性、因为不需要特殊变异，但同时又高度个体化、因为是患者自身肿瘤抗原激活了自己的免疫系统。瘤内给药因为系统暴露小所以安全性也更好，但代价是局部免疫激活必须强到可以影响全身转移肿瘤的程度。理论上这个所谓的原位肿瘤疫苗（ISV）是一个可以实现的目标，如放疗虽然是局部治疗但偶尔会看到所谓的远端效应、即没有照射的病灶也跟着消失。也有一些晚期肿瘤患者会自身康复，经研究这些事件多半是急性感染、很多时候是同时感染两种病原体导致。理性设计的ISV主要是和TLR类似的天然免疫系统激动剂如STING、溶瘤病毒等，其中溶瘤病毒T-Vec已经批准上市用于晚期恶黑的治疗。

恶黑因为是一种皮肤癌、瘤内给药方便，而且免疫原性较强所以是ISV的首选适应症。但ISV是个全新的治疗模式，到底哪类肿瘤单个病灶被激活能引起全身反应还需要很多研究、正好是容易给药的恶黑可能性并不比其它肿瘤更大。事实上回头看恶黑可能并非最佳适应症，一个原因是多数ISV必须依靠系统给药的检查点抑制剂来增加远端肿瘤敏感性、而恶黑对检查点抑制剂应答很好，所以这就产生了better than the Beatles难题。T-Vec也只能对近端转移有一定控制，最近与Keytruda联用在恶黑的三期临床也被Keytruda逼迫、临床试验被提前终止。那些对检查点抑制剂不敏感但同样容易给药的肿瘤如TNBC可能更适合ISV。

实体瘤免疫应答非常复杂，一个关键步骤是TME内呈现抗原的APC不足。淋巴瘤细胞因为本身有抗原呈现能力所以不完全依赖APC的帮忙也可能是更适合ISV的适应症。另一个问题是ISV是否应该象细胞毒药物一样从末线开始。象Tils这样瘤内给药的免疫激活药物没准对早期局部肿瘤更适合，一是肿瘤尚未修炼出对抗免疫系统的全部武功，二是趁着肿瘤组织还没被手术切除激活免疫系统、产生免疫记忆也预防手术后复发。为跟踪者“ILLUMINATE”赛道是首创药物的任务之一，但这个词已经与至少两个三期临床的惨败相关。礼来系统性红斑狼疮药物tabalumab和令辉瑞大伤元气的CETP抑制剂torcetrapib的三期临床也都叫ILLUMINATE，以后重要临床试验应该考虑用“狗剩”这样生存能力较强的名字命名。