空气不好，有害大脑 | 《自然》长文

原文作者：Liam Drew

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2012年，美国罗切斯特大学的Deborah Cory-Slechta收到了“一桶脑子”。她的一位同事在研究大学周围的空气污染如何损伤小鼠的心肺，请Cory-Slechta帮忙检查小鼠大脑的损伤。作为铅神经毒性专家，Cory-Slechta当时心想：“空气污染？能有多坏？”但在检查过程中，她在小鼠大脑中看到的东西“太吓人了”，这也改变了她的整个研究重点。

关注空气污染对大脑的危害 [1] 一度让Cory-Slechta走进无人踏足之地。 以颗粒物、臭氧或其他有毒气体形式存在的空气污染会导致哮喘、肺癌和其他呼吸系统疾病，尤其是颗粒物会导致心脏病 [2] ，这已经得到公认。但Cory-Slechta指出，当时研究空气污染的人很少关注大脑，研究空气污染的神经科学家就更少了。Cory-Slechta的研究报告在神经科学会议上鲜有关注，以至于她不再参加这些会议。

现在，这一研究领域日益受到关注，并引发了全球范围内的重视 [3] 。 源源不断的研究表明，空气污染程度越高，痴呆、抑郁、焦虑和精神疾病的风险就越高 [4] 。研究人员还发现，空气污染与自闭症等神经发育疾病和儿童认知缺陷有关 [5] 。

2020年，颇具影响力的柳叶刀痴呆症委员会认为，空气污染是导致痴呆症的一个风险因素 [6] ，并在去年的后续报告中指出 [7] ，暴露于空气中的颗粒物“现在引起了人们的强烈关注和兴趣”。与此同时，英国政府的空气污染物医学影响委员会 （COMEAP） 在2022年的一份报告 [8] 中发出呼吁，要对空气污染与痴呆症的联系进行更多研究。无独有偶，世界卫生组织 （WHO） 在2021年全球空气质量指南中也强调了研究空气污染对年轻人和老年人神经系统影响的重要性 [9] 。

WHO估计， 全球99%的人口都生活在超出安全范围的空气污染中 ，其中许多中低收入国家的城市空气质量尤为糟糕。但面临风险的不仅仅是墨西哥城和德里等特大城市居民。南加利福尼亚大学的神经科学家Megan Herting说：“即使是一些低水平暴露，人们以为对公共健康是安全的，也会影响大脑。”

帝国理工学院的环境毒理学家Ian Mudway说，研究人员现在必须努力探索这些问题背后的机制，以便采取应对措施。Mudway是2022年英国政府报告的作者之一，在他看来，这个极其重要却又难以回答的问题是：“空气污染里有什么东西造成了这些后果？”

2000年代末和2010年代初，有研究调查了墨西哥城儿童和狗的大脑，这是关于空气污染神经毒性的早期警告之一。神经成像显示， 与低污染地区的儿童相比，生活在高污染城市的儿童大脑中连接大脑区域的脑白质纤维束出现病变的比例要大得多，其中前额叶皮层似乎特别容易受到影响。 此外，没有其他脑部疾病风险因素的城市儿童在认知任务中的表现相对较差 [10]（见“异常蛋白”） 。

空气污染是一种由气体和颗粒物构成的极其复杂的混合物，其成分因污染源而异。车辆排放和工业生产是不同大小颗粒物的主要来源，烹饪炉灶、野火和沙尘也有所贡献。燃料燃烧和其他来源会释放氮氧化合物、硫氧化合物、一氧化碳和臭氧。 在许多国家，包括近几十年里空气质量大幅改善的国家，研究都发现了污染与特定脑部疾病的关联。

2023年的一项分析涉及超过38.9万名英国生物信息库 （UK Biobank） 的参与者，结果显示，长期暴露于空气中的颗粒物、一氧化氮和二氧化氮，与抑郁和焦虑程度较高有关 [11] 。 报告的首席作者、中国北京大学环境毒物学专家李国星教授强调说，即使是极低的暴露水平也会增加罹患这些疾病的风险。

上个月，一项对苏格兰20多万居民进行的长达16年的研究发现，二氧化氮累积暴露量越高，因精神健康和行为障碍而入院治疗的人数就越多 [12] 。

同时，法国、美国和中国的研究均表明，在空气质量改善的地区，老年人患痴呆症、认知能力下降和抑郁症的发病率都有所下降 [7] 。

观察性研究还将空气污染与大脑结构改变关联起来，如海马体体积缩小，这与老年人痴呆症风险升高是一致的 [13] 。Herting对全美数千名青少年大脑发育过程中的神经成像数据进行的研究表明，空气污染会破坏脑白质纤维束的发育。去年，她的团队报告称，空气污染暴露的增加似乎会改变大脑区域之间的交流 [14] 。

但此类研究尚未揭示出明确的损害模式，Herting说，她怀疑在发育阶段的暴露时机可能影响了脆弱性。

尽管有大量证据表明空气污染与大脑受损有关，但研究人员表示，仅凭观察性研究很难明确因果关系。例如，与生活在高收入地区的人群相比，生活在贫困社区的人们往往呼吸着质量较差的空气，他们往往面临更多脑疾病的风险因素，如压力、教育水平较低和肥胖等。而且，现有的许多研究都是根据居住地来估算污染暴露程度，却忽视了职业和生活方式如何进一步影响污染暴露。

研究人员认为， 人们吸入的污染物类型几乎肯定会影响健康。 标准的空气质量测量是基于主要气体成分和直径小于10微米 （PM ₁₀ ） 或2.5微米 （PM _2.5 ） 的颗粒物水平。但是，空气中的微粒携带着一系列化学物质，从简单的盐类到不计其数的高毒性化合物，这些化学物质会随地点变化而有所不同。“所有颗粒都被视为具有同等毒性。”Mudway说，“但它们是空中‘大杂烩’，包含数百上千种化学物质。”

Cory-Slechta指出，更重要的是，超微颗粒物通常不被常规监测，但直径小于100纳米的颗粒物化学反应性更高，而且很有可能穿透人体和大脑。

Mudway认为，即使忽略监测数据的空白，对吸入多种污染物的人群进行的观察性研究也无法分辨出“元凶”化学物质，从而得出机理上的知识。心血管疾病是痴呆症的一个已知风险因素，所以空气污染对心脏和血管的损害是另一个干扰因素。“只有通过实验才能揭开其神秘面纱。”Mudway说。

实验室研究可以抽丝剥茧，例如， 展示出控制条件下真实世界混合空气污染物对大脑造成的伤害。 2012年， Cory-Slechta 进行了一项研究，她比较了吸入罗切斯特大学附近空气的小鼠脑与吸入过滤空气的鼠脑。随后，她的实验报告显示，在发育过程中 （包括在子宫内，从母亲的呼吸中） 暴露于超细粒子的小鼠，存在脑白质纤维束和脑室扩大 [15] 。在发育过程中暴露于超细粒子的小鼠会表现出更大的冲动性和短期记忆缺陷。

大脑的生理变化与自闭症和精神分裂症等神经发育疾病患者的变化部分重叠。在老年动物身上，空气污染似乎加速了与阿尔茨海默病有关的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。其他动物研究发现，空气污染会在器官结构、细胞和分子层面造成损害。

Caleb Finch在南加利福尼亚大学研究老龄化，他说， 虽然不同研究显示的损伤迹象各不相同，但有一个共同点——炎症反应。 Finch和其他实验室的研究表明，介导炎症反应的基因被激活；与炎症有关的信使变得丰富；出现氧化应激迹象；感知损伤和保护神经元的小胶质细胞被激活。Finch说，每一类主要的脑细胞都受到了影响。

如果炎症是罪魁祸首，或许能够解释为何空气污染是多种疾病的风险因素。炎症与情绪障碍和衰老有关，还可能干扰发育。“ （炎症） 会让系统有点不太利索。” Herting说，“然后你日常生活中的其他环境和发育因素或许会打破平衡，朝着哪种疾病倾斜。”

研究人员现在开始探索是哪种空气污染物推动以及启动炎症。通过对死后人脑的检查，研究人员发现，许多空气污染物——包括纳米颗粒物和有毒金属——在大脑组织中积累。吸入的PM _2.5 和PM ₁₀ 微粒可能会从肺部进入血液，然后穿过血脑屏障进入大脑。但这些微粒也可以从鼻腔沿着嗅觉神经直接进入大脑，还有可能通过其他神经进入大脑，Cory-Slechta补充说。

Cory-Slechta怀疑大脑无法承受由此产生的金属浓度，她注意到几十年来，病理学家在神经退行性疾病患者的大脑中看到了各种金属的水平升高。她现在正在研究金属如何破坏大脑化学反应——包括给小鼠服用各种纳米颗粒制剂 （每种制剂只含有一种金属） 。

但是，污染物可能无需进入大脑就能造成损伤。血液中的污染物可能会使血脑屏障发炎，从而引起整个大脑出现炎症。英国罗莎琳德·富兰克林研究所 （Rosalind Franklin Institute） 的临床神经科学家Paul Matthews指出， 肺部炎症也可能释放内源性信号分子，进而影响血脑屏障和大脑本身。

Matthews感到这些机制颇具说服力，在研究了几十年神经系统疾病之后，他于2021年与Mudway联手研究空气污染。两人目前正在测试作为血脑屏障模型的细胞培养系统，并招募有痴呆症家族史的志愿者。志愿者在实验室中吸入各种空气污染物，如交通排放气体或木柴烟雾。认知测试将确定污染是否会影响大脑功能，检测血液样本寻找引发炎症的循环分子和大脑发炎时释放的化学物质。

研究人员表示，了解哪些群体易受到空气污染的危害，对于了解风险具有重要意义，也可能揭示相关机制。Finch说，空气污染可能会在更大程度上增加阿尔茨海默症基因变体 APOE4 患者的患病风险， APOE4 是一种已知的阿尔茨海默症风险因素。Cory-Slechta说，在小鼠和人类身上进行的其他研究表明，在易受空气污染影响方面存在潜在的性别差异 [1,15] ，这可能与暴露时的生命阶段有关。

尽管研究人员呼吁要进一步研究空气污染对健康的影响，但他们也承认这其中充满挑战。 这项工作远比研究单一毒物的影响来得复杂。 而且，模拟人类暴露于污染物的动物实验需要昂贵的空气调节设备，神经科学实验室通常不使用这些设备。

但研究人员表示，如果这项工作取得成功，就能确定哪些污染物的问题大，从而为旨在改善空气质量的法规提供依据。Mudway指出，这些法规通常侧重于减少浓度高的污染物，但它们的神经毒性未必强。

美国国家神经疾病和卒中研究所 （NINDS） 的项目主管David Jett说，目前该领域仍然需要更多的神经科学家。NINDS于2021年启动了一项重要的资助计划，旨在研究环境暴露因素 （包括空气污染） 如何导致神经系统疾病。Jett估计，在2024年于芝加哥举行的神经科学学会会议上，22000多名与会代表中，从事空气污染研究的不到20人。他参加会议是为了宣传已有的研究成果，并敦促神经科学家申请资金来研究空气污染。Jett表示：“进展缓慢但扎实，只是没有我希望的快。”